精神藥物相關(guān)死亡病例的調(diào)查與評(píng)價(jià)

王 競(jìng)，周文犁，朱志先，周延安

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院臨床心理科，武漢 430060；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院信息中心，武漢 430060；3.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430060)

精神藥物包括抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定藥、抗焦慮藥等，其藥品不良反應(yīng)(ADRs)比較常見(jiàn)，可影響患者的用藥依從性[1-3]。有的藥品在臨床上可能出現(xiàn)嚴(yán)重的ADRs，如氯丙嗪、硫利達(dá)嗪可致阿-斯綜合征、猝死；氯氮平可引起粒細(xì)胞減少癥或粒細(xì)胞缺乏癥，甚至致死；奧氮平可導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生酮癥酸中毒或昏迷，甚至危及生命；阿米替林可致猝死；碳酸鋰血藥濃度達(dá)到3.5 mmol/L時(shí)可致死。為了安全、有效、合理地使用這些藥品，《臨床用藥須知》規(guī)定了8項(xiàng)基本原則及住院患者用藥監(jiān)測(cè)[4],國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)要求加強(qiáng)抗精神病藥的ADRs監(jiān)測(cè)，關(guān)注非典型抗精神病藥的嚴(yán)重ADRs[5]。本研究通過(guò)檢索文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)我國(guó)醫(yī)藥科技期刊報(bào)道的精神藥物相關(guān)死亡病例，并予以分析、評(píng)價(jià)，為合理應(yīng)用精神藥物，防治嚴(yán)重ADRs提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料 收集國(guó)內(nèi)醫(yī)藥科技期刊1978-2019年公開(kāi)出版發(fā)行的精神藥物相關(guān)死亡的病例報(bào)道[6-10]，包括回顧性精神科臨床死亡病例報(bào)道、精神藥物ADRs死亡個(gè)案報(bào)道、醫(yī)療機(jī)構(gòu)與ADRs監(jiān)測(cè)中心的監(jiān)測(cè)結(jié)果報(bào)道等。

1.2 方法 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)知網(wǎng))、超星期刊、萬(wàn)方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，從主題欄中以精神藥物或其藥品通用名、嚴(yán)重ADRs、精神科死亡病例等進(jìn)行檢索、統(tǒng)計(jì)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床死亡原因?yàn)殁馈⑹澄镆馈⒅舷⑺劳觥⒂盟幩劳觥⒂盟幤陂g死亡、喉頭或呼吸道梗塞死亡、粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥死亡、電解質(zhì)紊亂致死、神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征死亡、腸麻痹性梗阻致死、藥物中毒死亡、藥物過(guò)敏致死；(2)死亡病例和抗精神藥物的關(guān)聯(lián)性為“肯定”、“很可能”、“可能”3個(gè)等級(jí)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)精神障礙性疾病伴軀體疾病死亡、自殺或他殺、摔倒或車(chē)禍死亡；(2)ADRs和藥品的關(guān)聯(lián)性為“待評(píng)價(jià)”、“無(wú)法評(píng)價(jià)”2個(gè)等級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1 精神藥物相關(guān)死亡病例分類(lèi)統(tǒng)計(jì)

2.1.1 涉及的藥品 精神藥物相關(guān)死亡涉及4類(lèi)藥物：(1)抗精神病藥：第一代抗精神病藥有氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、哌泊噻嗪、三氟拉嗪、硫利達(dá)嗪、氟哌啶醇、五氟利多、氯普噻噸、舒必利；第二代抗精神病藥有氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、氨磺必利。(2)抗抑郁藥：三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥阿米替林、丙米嗪、氯米帕明；四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥馬普替林；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀、帕羅西汀、舍曲林；5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制藥文拉法辛；(3)心境穩(wěn)定劑：碳酸鋰、丙戊酸鈉、拉莫三嗪；(4)抗焦慮藥：氯硝西泮、地西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、勞拉西泮。死亡病例未涉及精神興奮藥和腦功能改善藥。

2.1.2 死亡病例的性別和年齡分布 由158份臨床報(bào)告統(tǒng)計(jì)有7553例在院期間死亡的精神疾病患者，其中精神藥物相關(guān)死亡1729例(22.89%)。男665例，女354例，性別不詳710例，男女之比為1.88∶1。病例死亡時(shí)間為1954-2018年。有1096例病例標(biāo)注了死亡時(shí)段，其中1954-1998年有958例(87.41%)，1999-2018年有138例(12.59%)。精神藥物相關(guān)死亡病例的年齡分布統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，精神藥物相關(guān)死亡病例的年齡主要為40～69歲，占50.55%。

2.2 死亡原因統(tǒng)計(jì) 按照死亡原因?qū)⒉±M(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表2。病例數(shù)最多的死因?yàn)殁溃浯螢橐澈椭舷ⅰ⑸窠?jīng)阻滯藥惡性綜合征、腸梗阻、粒細(xì)胞減少癥、電解質(zhì)紊亂、過(guò)敏性休克、剝脫性皮炎。其他92例病例的死因?yàn)楦螇乃馈⒁认賶乃馈⒎嗡ㄈ⒛I衰竭、過(guò)度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等。

表2 精神藥物相關(guān)死亡病例的死亡原因統(tǒng)計(jì)結(jié)果Table 2 Statistical results of death cases related to psychotropic drugs

猝死是最兇險(xiǎn)且難以預(yù)防和搶救的死因，病例死亡前大多沒(méi)有危重癥征兆，臨床監(jiān)測(cè)僅發(fā)現(xiàn)心電圖異常，但難以控制，臨床確定多為心源性猝死及腦血管意外、肺栓塞[11-13]。猝死病例使用一種精神藥物的有185例：氯氮平75例、氯丙嗪47例、奮乃靜19例、舒必利11例、氟哌啶醇10例、奧氮平4例、利培酮2例、氨磺必利2例、氟奮乃靜2例、哌泊噻嗪2例、氯普噻噸2例，三氟拉嗪、癸酸氟哌啶醇、五氟利多、硫利達(dá)嗪、阿立哌唑、齊拉西酮、碳酸鋰、地西泮、艾司唑侖各1例。猝死病例使用2種精神藥物的有46例。與氯氮平聯(lián)用的共13例，其中氯丙嗪2例、舒必利2例、氟哌啶醇片2例，碳酸鋰、丙戊酸鈉、丙米嗪、氯米帕明、氯硝西泮、阿普唑侖、艾司唑侖各1例。與奮乃靜聯(lián)用共7例，其中氯硝西泮3例、碳酸鋰2例，丙戊酸鈉、丙米嗪各1例。與氯丙嗪片劑聯(lián)用共6例，其中氟哌啶醇片劑3例，舒必利、碳酸鋰、氯硝西泮各1例。與氟哌啶醇片聯(lián)用共6例，其中舒必利5例、地西泮1例。與利培酮聯(lián)用共6例，其中氯硝西泮5例、喹硫平1例。另外，氯丙嗪注射液聯(lián)用氟哌啶醇注射液3例，氟奮乃靜聯(lián)用舒必利3例，三氟拉嗪聯(lián)用丙戊酸鈉1例，阿立哌唑聯(lián)用阿普唑侖1例。猝死病例使用3種精神藥物的有4例，均為氯丙嗪、氟哌啶醇和碳酸鋰三藥聯(lián)用。

2.3 使用精神藥物病例數(shù)統(tǒng)計(jì) 統(tǒng)計(jì)顯示，死亡病例中有1223例標(biāo)明了34種精神藥物。(1)18種抗精神病藥使用例次為1083例(88.55%)，其中氯丙嗪339例、氯氮平312例、氟哌啶醇132例、奮乃靜112例、舒必利87例、利培酮29例、奧氮平11例、氯普噻噸10例、氟奮乃靜10例、阿立哌唑8例、五氟利多8例、氟哌啶醇癸酸酯7例、三氟拉嗪5例、喹硫平4例、氨磺必利3例、硫利達(dá)嗪2例、齊拉西酮2例、哌泊噻嗪2例。(2)3種心境穩(wěn)定劑使用例次為72例(5.89%)，其中碳酸鋰54例、丙戊酸鈉16例、拉莫三嗪2例。(3)8種抗抑郁藥使用例次為35例(2.86%)，其中氯米帕明10例、文拉法辛7例、阿米替林6例、氟西汀4例、丙米嗪4例、帕羅西汀2例、舍曲林1例、馬普替林1例。(4)5種抗焦慮藥使用例次為33例(2.70%)，其中氯硝西泮19例、地西泮7例、阿普唑侖4例、艾司唑侖2例、勞拉西泮1例。上述結(jié)果表明，精神藥物相關(guān)死亡主要涉及抗精神病藥物，其次為心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥和抗焦慮藥。

使用例次居前10位的精神藥物為氯丙嗪(339例，占30.54%)、氯氮平(312例，占28.11%)、氟哌啶醇(132例，占11.89%)、奮乃靜(112例，占10.09%)、舒必利(87例，占7.84%)、碳酸鋰(54例，占4.86%)、利培酮(29例，占2.61%)、氯硝西泮(19例，占1.71%)、丙戊酸鈉(15例，占1.35%)、奧氮平(11例，占0.99%)。這10種藥品涉及死亡病例的64.20%，可見(jiàn)導(dǎo)致死亡的精神藥物主要是第一代抗精神病藥，以及第二代抗精神病藥物中的氯氮平、利培酮和奧氮平。

3 討 論

本研究用文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)報(bào)道的精神藥物相關(guān)死亡病例，男性多于女性，年齡多為40～69歲，涉及藥品主要為第一代抗精神病藥的氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、舒必利等，第二代抗精神病藥的氯氮平、利培酮和奧氮平。死亡原因多為猝死、噎食和窒息、神經(jīng)阻滯惡性綜合征。死亡病例大多發(fā)生于1998年之前。實(shí)驗(yàn)研究和尸體司法鑒定[11，13-15]表明，猝死病例主要是心源性死亡，即心肌梗死、肺心病。病理特征是心肌缺血、心肌炎、肺炎等，可見(jiàn)心肌嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。精神藥物在體內(nèi)可以積蓄，引起鈉離子通道阻斷、多巴胺受體阻斷及抗膽堿能作用，去甲腎上腺素釋放增加，從而導(dǎo)致心肌缺血、壞死，臨床表現(xiàn)為折返性心律失常、室顫等心功能損害癥狀。故對(duì)應(yīng)用精神藥物的患者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)心功能。

上述死亡病例相關(guān)藥品多為第一代抗精神病藥，如吩噻嗪類(lèi)藥物可引起心律紊亂、傳導(dǎo)阻滯、低鉀性室性心律失常，均可發(fā)展為室顫而導(dǎo)致死亡。猝死的誘因有進(jìn)食、排大便、活動(dòng)、興奮、躁動(dòng)以及肺梗塞。第二代抗精神病藥的氯氮平、抗抑郁藥阿米替林可導(dǎo)致粒細(xì)胞減少癥或粒細(xì)胞缺乏癥，臨床表現(xiàn)為畏寒、高熱、咽部疼痛與潰瘍，重癥時(shí)極易導(dǎo)致死亡。

隨著第二代抗精神病藥的廣泛應(yīng)用，氯氮平、利培酮、奧氮平的藥物相關(guān)性死亡病例逐漸增多，而第一代抗精神病藥氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜等相關(guān)死亡病例目前報(bào)道得較少。臨床仍然應(yīng)當(dāng)重視預(yù)防精神藥物的嚴(yán)重ADRs，特別是對(duì)聯(lián)合應(yīng)用多種抗精神病藥的現(xiàn)象[16]必須進(jìn)行宣教，督促改正。

防治精神藥物相關(guān)死亡首先應(yīng)遵守用藥原則，以新型藥物使用為主，無(wú)必要?jiǎng)t不聯(lián)合使用精神藥物，如果必須聯(lián)合用藥則使用化學(xué)結(jié)構(gòu)不同、藥理作用有所區(qū)別的藥品。制訂個(gè)體化用藥方案，小劑量開(kāi)始，逐步增加，然后適當(dāng)減少，并且維持不少于2年[4]。使用精神藥物的患者應(yīng)密切監(jiān)護(hù)ADRs，一旦發(fā)生嚴(yán)重ADRs，立即終止用藥，對(duì)癥處理。住院患者病情嚴(yán)重，并且大部分不能生活自理，需要護(hù)理人員精細(xì)護(hù)理，確保患者飲食規(guī)律和營(yíng)養(yǎng)豐富。伴發(fā)軀體疾病要規(guī)范化治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)嚴(yán)重ADRs并且及時(shí)處理。