大腸癌癌前疾病的研究進展

殷嬌嬌，莊麗維

哈爾濱醫科大學附屬第四醫院消化內科，哈爾濱 150001

大腸癌（colorectal carcinoma，CRC）是全球第三大常見的惡性腫瘤，也是第二大常見的惡性腫瘤相關死亡原因（約占惡性腫瘤總死亡人數的9.2%），其發病率居全部消化道惡性腫瘤首位。CRC的發生發展是一個多步驟、多階段、多基因參與的過程。近年來，隨著中國經濟水平的快速發展及飲食習慣的改變，CRC 的發病率逐年升高，且發現時多為晚期階段，預后差，病死率高。CRC 包括遺傳性CRC 和散發性CRC（sporadic colorectal carcinoma，SCRC）兩種，其中SCRC 占主導地位。及時識別CRC的癌前疾病并于早期進行篩查和內鏡隨訪，可以顯著降低CRC 的發病率和病死率。本文就CRC癌前疾病的研究進展進行綜述，希望可以為CRC的早期監測及治療方式的選擇提供參考。

1 家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）

FAP 是由5 號染色體上結腸腺瘤性息肉病（adenomatous polyposis coli，APC）基因突變引起的顯性遺傳病，其特點是結直腸區彌漫性發展了100 多個腺瘤性息肉，并伴有各種上消化道和腸外表現，包括胃和十二指腸息肉、骨瘤、硬纖維瘤、表皮樣囊腫和視網膜病變。

APC

是一種控制WNT 通路中β-聯蛋白（β-catenin）轉換的抑癌基因，其負責編碼的APC 蛋白可以介導正常結腸上皮細胞的信號轉導通路，保證通路中與細胞骨架和鈣依賴性黏附分子結合的一個超家族蛋白的穩定性，從而間接調控

c

-

Myc

癌基因等靶基因的表達，因此

APC

基因突變可導致結直腸多個腺瘤性息肉的發生。研究報道，突變位點和大腸腺瘤數目存在基因型-表型相關性，主要分為豐富型、衰減型及稀疏型FAP，然而矛盾之處在于不能將基因型單獨用于臨床管理決策。堿基切除修復基因

MUTYH

也是一種FAP相關基因，參與氧化應激損傷DNA 的堿基切除修復，

MUTYH

基因以常染色體隱性方式遺傳，在無

APC

基因突變的FAP 患者中占10%～20%。研究表明，FAP 的平均發病年齡為16 歲，而腺癌的平均發病年齡為45 歲，青少年期FAP 發病后，癌變率為100%。因此

APC

基因突變檢測為遺傳咨詢和對高危個體的可靠識別提供了條件，但是對于啟動基因測試的合適年齡，目前仍存在不同的意見。研究顯示，對于典型的FAP，在早期建議進行預防性全結直腸切除術。然而，這種手術方式嚴重損害了年輕人的生活質量和生育能力，因此只要腫瘤未發生進展，預防性手術應慎重考慮。另有研究表明，抑制MyD88 信號通路可能是FAP 以及在WNT/β-catenin 信號轉導中具有突變的CRC 的一種新的治療策略。

MyD88

的缺失可以導致腫瘤細 胞 中 核 因 子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和WNT/β-catenin 信號通路失活，并抑制腸道腫瘤衍生的類器官的生長。

2 遺傳性非息肉性結直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）

HNPCC 又稱Lynch 綜合征，是具有明顯家族遺傳性的常染色體顯性遺傳病，約占所有CRC 的3%左右，發病率取決于致病突變類型以及性別、體重指數、吸煙和體力活動等因素。其特征是DNA錯配修復（mismatch repair，MMR）發生生殖細胞突變，其中

MLH1

和

MLH2

是最常見的突變，占所有患者的90%以上。DNA 錯配修復系統通過識別和修復聚合酶錯誤來提高基因組穩定性，HNPCC患者中，生殖系變體在編碼MMR 蛋白的基因中發生突變，基因突變導致DNA 修復缺陷，而存在MMR 缺陷的腫瘤組織表現出高頻率的微衛星不穩定性（microsatellite instability-high，MSI-H），導致基因組中特別不穩定的區域容易受到無法糾正的錯誤的影響，同時

MLH1

基因啟動子的高甲基化也可以導致MSI-H，并導致約15%的結腸癌。由于疾病癌變的累積風險很高，建議在患病家庭中進行結腸鏡檢查，以降低兒童病死率，此外HNPCC家族半數以上的惡性腫瘤死亡是由于結腸外惡性腫瘤，如子宮內膜癌、小腸癌或卵巢癌。研究發現，MSI-H患者的基因突變率高，已成為各種轉移性腫瘤的檢查點及免疫抑制劑治療的生物標志物。目前HNPCC 的診斷是基于對家族病史的回顧，必要時應進行微衛星不穩定和免疫組織化學分析，在腫瘤組織中缺乏MMR 蛋白表達或MSI-H 檢測的情況下，可以進行分子遺傳學檢測。越來越多的疾病基因檢測主要建立在下一代測序和多重連接依賴探針擴增的基礎上，為患者和高危個體提供了更好、更快的分子特征信息，為突變個體的識別及早期發現惡性腫瘤提供了機會，并提供了適當、有效的治療策略，從而提高了患者的生存率，降低了醫療費用。

3 大腸息肉

大腸息肉尤其是腺瘤性息肉是公認的癌前疾病，占全部SCRC 的85%～90%甚至更高。大腸息肉遵循“腺瘤-癌”發生途徑，包括經典的腺瘤-癌途徑和鋸齒狀腺瘤形成途徑，這個過程至少需要10年。早期進行CRC 篩查可以顯著降低CRC 的發病率和病死率。中國將50～75 歲作為人群篩查的目標年齡段。結腸鏡檢查是CRC 的核心篩查環節。大腸息肉切除后容易復發，需要同時進行長期的內鏡隨訪監測。

3.1 常規腺瘤性息肉

常規腺瘤性息肉的癌變率隨著年齡、直徑及絨毛成分的增長而增加，其病理類型包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤，其中絨毛狀腺瘤的癌變率最高，管狀腺瘤的癌變率最低。研究顯示，60 歲以上人群息肉的癌變率最高，達30.1%；息肉直徑超過2 cm 時癌變率最高，達76.5%，多發生在左半結腸。經典腺瘤-癌途徑的主要特征是

APC

基因突變和染色體不穩定性。

APC

基因突變和失活是經典腺瘤-癌途徑的關鍵環節，發生在SCRC的早期階段，

APC

基因突變有助于早期腺瘤的發生。

APC

功能缺失會導致WNT/β-catenin 信號級聯反應過度激活，WNT的異常表達可導致β-catenin核異位，并增強T細胞因子（T cell factor，TCF）/淋巴樣增強因子（lymphoid enhancer factor，LEF）的轉錄活性，通過誘導細胞增殖相關因子[如c-Myc、細胞周期蛋白D1（cyclin D1）]的表達導致CRC 進展。腫瘤抑制基因

TP53

是調控細胞周期、細胞凋亡、DNA 修復等多種重要細胞通路的關鍵基因，參與維持基因組的完整性。

TP53

突變或功能缺失主要發生在從腺瘤向惡性腫瘤轉變的過程中，且隨著病變的進展，該基因的突變率增加。研究發現，青蒿琥酯可通過結合Ras 相關核蛋白抑制TCF1/TCF7 核易位，從而抑制TCF/LEF 轉錄因子核易位及WNT 信號轉導，為研究青蒿素抑制腸道腫瘤的作用機制提供了新的思路。雖然大量證據表明WNT 途徑過度激活是大多數CRC 的關鍵致癌驅動因素，但靶向WNT 的治療方法并未在臨床中取得進展，這將會是未來靶向治療的重點。

3.2 鋸齒狀息肉（serrated polyp，SP）

近十年來，SP 的發病率呈明顯增加趨勢。散發性SP 是一組異質性病變，其形態學特征是排列在結腸隱窩的上皮，呈鋸齒狀或星狀結構，主要分為增生性息肉（hyperplastic polyp，HP）、無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉（sessile serrated adenoma/polyp，SSA/P）和傳統鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）。據報道，約1/3 的CRC 是通過鋸齒狀腺瘤形成途徑發生的，其中SSA/P 和TSA 的癌變風險大于HP；同時鋸齒狀腺瘤好發于50 歲以上人群，檢出率逐年升高，SSA/P 檢出率升高最明顯，近15年上升了111.11%。鋸齒狀腺瘤形成途徑是平行于經典腺瘤-癌途徑的另一種形態學多步途徑，主要特征是B 型Raf 原癌基因突變、微衛星不穩定性、CpG 島甲基化表型（CpG island methylator phenotype，CIMP）。B-Raf 原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase，BRAF）突變可激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）級聯途徑，引起細胞的異常增殖。另有研究發現，受體酪氨酸激酶融合是鋸齒狀腺瘤形成途徑中重要的致癌驅動因子。受體酪氨酸激酶融合尤其是間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因和原癌基因

RET

融合可在MAPK 途徑中作用于

Ras

、

PAF

的上游，導致激酶結構域的結構性激活，繼而通過下游級聯途徑傳遞信號，導致細胞生長失控，促進腫瘤發生。但是該研究認為

ALK

和

RET

融合僅限于SSA/P 中。腫瘤抑制基因啟動子區域CpG 島的高甲基化會導致腫瘤抑制基因的轉錄沉默，其中MMR 基因

MLH1

沉默將導致MSIH，MSI-H 狀態可增加與突變積累和腫瘤進展相關基因組的脆弱性，最終導致CRC 的發展。有研究顯示，CIMP 高和

MLH1

甲基化均是SSA/P 發展過程中的晚期分子事件，多發生于50 歲以上人群，同時在近端結腸中更常見。一般認為

BRAF

突變在早期SP 的發生中發揮作用，而

MLH1

啟動子甲基化和隨后獲得的MSI-H 有助于息肉向惡性腫瘤轉變，但是將來仍需要大量研究加以證實。

4 炎性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）

IBD 是病因不明的慢性非特異性腸道炎性疾病，是由遺傳易感性、環境因素、黏膜免疫失調、腸道微生物菌群改變等多種因素長期積累的結果。IBD 包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn disease，CD）。在發達國家中IBD 的發病率較高，但趨向平穩，近幾十年來，IBD 的發病率在發展中國家逐年升高，目前已成為全球性負擔。一項前瞻性研究顯示，在亞太地區，印度和中國是亞洲IBD 發病率最高的國家，其中UC 和CD的發病率比值為0.9～15.6，提示UC 仍然是亞洲大多數國家IBD 的主要疾病類型。

4.1 UC

UC 主要發生于大腸黏膜及黏膜下層，多從直腸開始，逆行性蔓延至全結腸甚至末段回腸。UC可以發生于所有年齡段，以20～40 歲多見。CRC 是長期UC 最重要的并發癥之一，與普通人群相比，長期廣泛的UC 患者發生CRC 的風險增加。一項薈萃分析表明，在亞洲人群UC 患者中，CRC 的總體發病率為0.85%，10 年累積風險為0.02%，20 年累積風險為4.81%，30 年累積風險為13.91%。

廣泛性UC 和左側UC 發生CRC 的風險高于直腸炎UC。持續時間長、發病年齡小、既往存在個人和家族CRC 病史及合并原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）均會增加UC癌變的風險；與SCRC 患者相比，UC-CRC 患者（由UC 發展為CRC 的患者）預后差，行結腸手術切除后，復發和死亡風險也較高。長期慢性炎癥是UC 患者發生CRC 的關鍵因素，遵循“炎癥-異型增生-癌”的基因改變序列。炎癥通過抑癌基因

TP53

途徑誘導腸上皮細胞凋亡。在UC-CRC 發展中，

TP53

基因突變具有關鍵作用，發生在CRC 癌變的早期階段；同時認為免疫組織化學檢測是對UCCRC 非常有價值的診斷方法。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在UC 患者中過表達，是UC-CRC 的正向調節劑。TNF-α 可激活NFκB 信號通路，NF-κB 信號通路的激活可誘導促炎細胞因子[如TNF-α、白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6）、CXC 趨化因子配體8（C-X-C motif chemokine ligand 8，CXCL8）、環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）]的表達，導致炎癥相關的組織損傷，也可以通過促進血管生成相關基因的表達調控腫瘤的進展和轉移。一項新興的治療靶標是IL-36 受體（IL-36 receptor，IL-36R），其靶向途徑為抑制IBD 中的促纖維化進程。Scheibe 等研究發現，抑制或敲除小鼠中的

IL

-

36R

基因可減少慢性結腸炎和腸纖維化。未來可以開發用于阻斷IL-36R 信號轉導的藥物，以預防和治療IBD 患者的腸道纖維化。

4.2 CD

研究發現，與普通人群相比，CD 患者發生CRC 和小腸癌的風險顯著增加，在CD 患者中，CRC 和小腸癌的發病率分別為2.08%和22.01%。

TP53

是CD 相關CRC 中最常見的突變基因，

TP53

突變和染色體臂5P 拷貝數變化是CD 進展中的早期事件。有研究表明，未來抗IL-23p19 抗體可能是治療CD 的可行方法，可以為IBD 患者帶來更多的臨床益處。歐洲關于IBD 內鏡檢查的循證共識指出，IBD 發病8～10 年后的癌變率升高，建議進行結腸鏡篩查和分期活檢，以評估疾病范圍和其他內鏡下危險因素。然而，在間隔時間和推薦的篩查方法（隨機活檢與使用色素內窺鏡或窄帶成像的靶向活檢）方面存在差異。

5 慢性結腸血吸蟲病

在中國的腸道血吸蟲病中僅日本血吸蟲病流行，其可累及結腸。在中國，血吸蟲病主要發生于長江中下游的湖泊和沼澤地區，經過幾十年的綜合治理，血吸蟲的發病率和流行率顯著下降。朱美英等的一項研究顯示，上海地區既往血吸蟲病疫區人群的CRC 發病率明顯高于非疫區人群。一般認為血吸蟲病引起癌變是因為腸黏膜下有血吸蟲卵沉積，在黏膜下層形成嚴重的纖維化改變和肉芽腫，從而促進腫瘤發展。也有學者認為癌變過程可能是由于

BAX

基因下調和

Bcl

-

2

基因上調，引發細胞凋亡失調，促進腫瘤發生。慢性結腸血吸蟲病癌變的具體機制還需進一步探討和研究。目前發現糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）檢測和CT 檢查對于準確診斷血吸蟲病相關的CRC 具有敏感性。

6 小結

對CRC 癌前疾病進行全面認識并了解其癌變的轉化機制，可為新藥物的研發提供新思路，期待從CRC 的早期發展階段進行阻斷，從而提高臨床療效，改善預后，降低病死率。此外，更重要的是預防CRC的發展，即早期識別CRC的高危因素并進行干預。國內外已經達成共識，早期篩查是最重要的預防CRC 的措施。近20 年來，歐美等發達國家的CRC發病率呈明顯下降趨勢，主要得益于早期進行的篩查措施；同時CRC 的發病率呈現出年輕化趨勢，為此美國癌癥協會將人群篩查年齡提前到45歲，從而降低CRC 的發病率。中國仍然將50～75 歲作為人群篩查的目標年齡段。電子結腸鏡檢查是篩查方法的核心環節，以后仍需大力普及CRC及內鏡檢查的知識，提高大眾對疾病的認知程度，從而積極進行CRC篩查及內鏡隨訪，降低發病率和病死率。