麻醉對結直腸癌患者圍手術期免疫功能及腫瘤預后影響的研究進展

張美峰，武淑芳，苗清華，寧新宇

1山西醫科大學麻醉學系，太原 030001

2解放軍總醫院第三醫學中心麻醉科，北京 100039

結直腸癌是全球第三大惡性腫瘤，占2018 年全球惡性腫瘤的10.2%，年度惡性腫瘤相關死亡率為9.2%。手術切除是結直腸癌主要的治療方法，但是手術往往不能清除全部腫瘤細胞，這些殘余的腫瘤細胞若不能被機體的免疫系統清除，將會對腫瘤預后產生重要的影響。研究表明，圍手術期患者的全身炎癥和免疫抑制具有促進腫瘤細胞定植、生長及轉移的作用。手術應激通過引起機體一系列神經內分泌反應，進而抑制機體的免疫功能，加速腫瘤的進展，麻醉通過減緩手術應激從而對免疫功能有一定的調節作用。但是，麻醉及其相關藥物本身對機體的免疫功能及腫瘤細胞的生物學行為也有直接影響。雖然目前有很多關于麻醉對腫瘤患者免疫功能及腫瘤預后影響的研究，但缺乏腫瘤特異性研究。考慮到不同腫瘤復雜的免疫學機制，尤其是結直腸癌與炎癥之間的密切聯系，本文就麻醉對圍手術期結直腸癌患者免疫功能及其腫瘤預后影響的研究進展作一綜述。

1 圍手術期結直腸癌患者免疫功能與腫瘤預后

1.1 結直腸癌與免疫功能

炎癥是免疫中的一個現象，是機體對于刺激的一種防御反應。長期以來，結直腸癌一直被認為是與炎癥密切相關的腫瘤。結直腸癌的發生可以被看作是一個無休止的傷口愈合過程，其驅動因素與保護正常黏膜組織所需的炎癥機制相同。在這個過程中，由于感染、損傷而激活的免疫系統產生大量促炎因子，其不僅在機體組織損傷的修復中發揮了重要的作用，同時也促進結直腸癌細胞的生長、存活和免疫逃避。

另一方面，免疫系統通過識別和摧毀新生的轉化細胞抑制腫瘤的生長，已有研究表明腫瘤微環境中細胞毒性T 細胞和記憶T 細胞浸潤、B 淋巴細胞密集浸潤與結直腸癌患者良好的預后相關。

1.2 圍手術期腫瘤患者免疫功能與腫瘤預后

腫瘤術后復發和轉移是常見的并發癥，嚴重影響了腫瘤患者的長期生存率。按照腫瘤的種子與土壤學說，腫瘤復發的形成需要腫瘤細胞即“種子”和受納器官理想的微環境即“肥沃的土壤”。因此，手術殘留的腫瘤細胞在合適的微環境下發育會造成腫瘤的復發。研究表明，腫瘤細胞對微環境信號的依賴性在轉移的早期階段最高。而圍手術期各種因素造成的全身炎癥變化及麻醉藥物的全身應用均可能作用于腫瘤微環境，影響腫瘤細胞早期定植，從而對腫瘤術后的復發和轉移發揮一定作用。

手術應激是圍手術期最主要的影響因素，其通過激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸和交感神經系統而引起各種神經內分泌因子變化，不僅通過調節抗腫瘤免疫間接影響腫瘤生長，也可以直接調節腫瘤的生長和增殖，保護腫瘤細胞免受治療的傷害。此外，外科手術過程中的局部組織損傷可激活Toll 樣受體4/核因子-κB（Toll-like receptor 4/nuclear factorκB，TLR4/NF-κB）信號通路，從而引發一系列炎癥因子的釋放。研究表明，TLR4/NF-κB 信號通路的激活與腫瘤進展有關，抑制TLR4/NF-κB 信號通路的激活可發揮一定的抗腫瘤作用。

2 麻醉對結直腸癌患者圍手術期免疫功能與腫瘤預后的影響

2.1 麻醉方法對結直腸癌患者圍手術期免疫功能與腫瘤預后的影響

全身麻醉聯合局部麻醉技術通過有效的圍手術期鎮痛能夠減少患者對揮發性麻醉劑和阿片類藥物的需求，進而減輕圍手術期免疫抑制。結腸癌中高表達的電壓門控鈉通道與腫瘤的侵襲和轉移行為密切相關。因此，局部麻醉藥物本身可能也有一定的抗腫瘤作用。一項體外實驗表明，一定濃度的利多卡因和羅哌卡因增強了腫瘤細胞的活性，但高濃度的利多卡因和羅哌卡因或局麻藥的長期接觸均顯示出抑制結腸癌細胞增殖的作用。體外實驗中，傳統的腫瘤細胞單層培養方式很難真實地重建腫瘤微環境，而且腫瘤細胞在體外生存可能會丟失原始腫瘤的生物學特性，因此，要謹慎參考其結果。一項薈萃分析表明，與吸入性揮發性麻醉相比，使用丙泊酚全身靜脈麻醉可能與改善腫瘤手術患者的無復發生存率和總生存率有關。

2.2 麻醉藥物對結直腸癌患者圍手術期免疫功能與腫瘤預后的影響

2.2.1 靜脈麻醉藥 已有研究表明，丙泊酚具有免疫保護和抗腫瘤作用。結腸癌中電壓門控鈉通道高表達與腫瘤的侵襲和轉移行為密切相關，有研究發現丙泊酚可以抑制電壓門控鈉通道。因此，丙泊酚的抗腫瘤作用機制可能與電壓門控鈉通道有關，今后還需要進一步研究。

依托咪酯預處理可以抑制NF-κB 信號通路的激活，從而減少一系列炎癥因子的釋放。依托咪酯的這種抗炎特性可能有利于結直腸癌的抗腫瘤免疫。然而，依托咪酯通過激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路和誘導上皮-間充質轉化促進結直腸癌細胞在體外和體內的遷移。

氯胺酮能夠使Th1/Th2 的平衡向Th1 偏移，有益于結直腸癌患者的免疫調節。氯胺酮還可降低血管內皮生長因子的表達，抑制結直腸癌細胞遷移。氯胺酮可能通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體-CaMKⅡ-c-Myc 通路來抑制結腸癌細胞的有氧糖酵解，從而降低結腸癌細胞的存活率和遷移率。結直腸癌動物中，亞麻醉劑量的氯胺酮可誘導腫瘤抑制因子表達，顯著抑制腫瘤生長，延長其生存期。

體外實驗發現，咪達唑侖通過抑制NF-κB/活化蛋白-1（activated protein-1，AP-1）通路和絲裂原活化蛋白激酶通路的激活來阻斷編碼促炎介質[如CD80、白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和NO]的激活，從而抑制脂多糖誘導的巨噬細胞激活。

右美托咪啶作用于中樞神經系統和交感神經系統，腎上腺素能神經突觸前膜的α2 受體可以控制兒茶酚胺的釋放，其緩解交感神經的特性有利于降低圍手術期免疫抑制，有利于機體發揮抗腫瘤作用。然而，已有證據表明右美托咪啶可以顯著促進鼠類結腸癌細胞的滯留和轉移瘤的生長，且α2 受體拮抗劑育亨賓可以阻斷這一效應。

此外，肌松藥順阿曲庫銨和泮庫溴銨通過與上皮細胞、內皮細胞和CD14細胞上表達的煙堿乙酰膽堿受體α1 相互作用發揮抗炎作用。順阿曲庫銨可以通過調節p53 依賴的凋亡通路，有效地抑制結直腸癌細胞的增殖并誘導細胞凋亡。

2.2.2 揮發性麻醉藥 雖然研究表明揮發性麻醉藥具有抑制免疫和促進腫瘤進展的作用，但是七氟醚的抗炎和抗腫瘤特性最近也受到了關注。七氟醚可抑制TLR4 信號通路的激活，從而減少一系列炎癥因子的釋放，體外七氟醚還可抑制大腸腫瘤細胞的遷移和侵襲。然而，臨床背景下，卻并沒有觀察到其對腫瘤手術患者總生存率的有益影響，這可能與吸入麻醉容易引起較多的術后肺部并發癥有關。

2.2.3 其他麻醉相關藥物 回顧性研究結果表明，β-受體阻滯劑與結直腸癌患者良好預后之間存在顯著的相關性。這可能與其阻斷手術應激誘導的交感腎上腺素能信號有關，然而目前還缺乏前瞻性隨機性的研究證據。

地塞米松是一種合成的糖皮質激素，具有免疫抑制作用。例如，地塞米松通過上調細胞毒T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）來減弱CD28 共刺激通路，從而較好地抑制未成熟T 細胞的增殖和分化。然而，關于結腸癌的回顧性研究表明，圍手術期單劑量的地塞米松可以減少術后全身炎癥反應和并發癥，且不影響腫瘤特異性生存率或總體生存率。

2.3 鎮痛方式和藥物對結直腸癌患者圍手術期免疫功能與腫瘤預后的影響

2.3.1 阿片類藥物 研究表明，阿片類藥物具有潛在的免疫抑制作用及促進腫瘤進展的風險。在體內，阿片類藥物既可以通過直接作用于表達μ型阿片肽受體和TLR4 的免疫細胞調節免疫功能，又可以通過中樞神經系統及其釋放的免疫介質間接影響免疫功能。例如，嗎啡降低結直腸癌患者Th1 細胞數量和Th1/Th2 比值，可能加速腫瘤的侵襲、復發和轉移。此外，不同阿片類藥物對機體免疫影響的程度可能不同。例如，在開腹結直腸手術中，與瑞芬太尼組麻醉相比，舒芬太尼組患者圍手術期應激指標較穩定，T 淋巴細胞亞群的數量抑制較少，且血流動力學更穩定。然而，一些研究表明，某些阿片類藥物可提高腫瘤患者的圍手術期免疫功能，促進腫瘤細胞凋亡，減少術后轉移。例如，體外實驗表明，曲馬多觸發結腸癌干細胞的凋亡。地佐辛通過促進樹突狀細胞成熟，增強CD8T 細胞的增殖和細胞毒性，從而抑制結直腸癌轉移。此外，結直腸癌患者術后應用地佐辛也觀察到了其免疫保護優勢，與單獨使用舒芬太尼術后鎮痛相比，地佐辛聯合舒芬太尼術后鎮痛可能通過抑制去甲腎上腺素和血清素的再攝取緩解腫瘤患者術后抑郁癥狀，改善睡眠質量，這在一定程度上能夠避免由抑郁和睡眠差導致的免疫損害，有利于提高機體抗腫瘤免疫功能。

2.3.2 硬膜外鎮痛 一項前瞻性隨機試驗表明，硬膜外鎮痛減少了全身麻醉藥量，減輕了結腸癌手術應激相關的抗腫瘤免疫反應損害。回顧性研究表明，硬膜外鎮痛與結直腸癌患者術后較好的總體生存率相關。但也有回顧性研究表明，硬膜外鎮痛與Ⅳ期結直腸癌手術患者較好的總生存率無關。在這些研究中，觀察結果都不是關于腫瘤生存率，所以不能排除結直腸癌術后其他一些可能會影響患者生存率的因素，例如吻合口瘺、術后全身感染等。

2.3.3 超聲引導下腹橫肌平面阻滯 區域阻滯減輕手術應激，有良好的鎮痛效果，減少了圍手術期麻醉藥物的使用。結直腸癌術前開始持續的腹橫肌平面阻滯可減少圍手術期血管內皮生長因子C、IL-6、腎上腺素和皮質醇等手術應激因子的產生。2.3.4 局部麻醉藥物對傷口的局部浸潤 一項前瞻性隨機試驗中，腹腔鏡結直腸癌患者切除術后，分別采用以芬太尼為基礎的鎮痛方案和以羅哌卡因傷口浸潤為基礎的鎮痛方案，兩組患者的自然殺傷細胞活性和血清IL-2 水平比較，差異均無統計學意義（

P

﹥0.05）。分析可能是因為未觀察到羅哌卡因傷口浸潤的相對免疫保護優勢作用，與開腹手術相比，腹腔鏡手術引起的免疫抑制較低。

2.3.5 非甾體抗炎藥 前列腺素可直接作用于腫瘤細胞以抑制細胞凋亡和促進細胞遷移，還作用于間質組織以促進新生血管生成。非甾體抗炎藥通過抑制環氧合酶（cyclooxygenase，COX）活性，減少前列腺素的合成。流行病學和臨床前數據均支持抗炎措施能預防和治療腫瘤，尤其是阿司匹林在結直腸腺癌治療中的有益作用。

2.4 其他麻醉因素

適宜的麻醉深度、術中肺保護性機械通氣即個體化呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）值等均能在一定程度上降低術中炎癥反應，從而有利于提高患者圍手術期的免疫功能。

3 小結與展望

綜上所述，麻醉對結直腸癌患者圍手術期的免疫功能和腫瘤預后有重要的意義。丙泊酚全身靜脈麻醉及全身麻醉聯合局部阻滯的技術均有利于提高結直腸癌患者圍手術期免疫功能，改善腫瘤預后。咪達唑侖、七氟醚、地塞米松、非甾體抗炎藥等麻醉藥物及術前開始持續的腹橫肌平面阻滯、術中適宜的麻醉深度和肺保護性機械通氣（個體化PEEP 值）等均可能通過減輕圍手術期炎癥反應，改善結直腸腫瘤患者圍手術期的免疫功能。上述文獻均表明，氯胺酮對結直腸癌患者具有免疫保護及抑制腫瘤進展的作用。此外，一些阿片類藥物，如地佐辛和曲馬多可能對結直腸癌患者有一定的免疫保護及抗腫瘤作用。但是，目前關于麻醉對結直腸癌患者長期預后影響的大部分文獻都是回顧性研究，因此，今后還需要大量長期的前瞻性隨機臨床研究。同時，麻醉醫師也應積極地與腫瘤學家、腫瘤免疫學家合作，更好地促進關于麻醉對特定結直腸癌患者圍手術期的免疫功能和腫瘤預后影響的研究。