卡培他濱在轉移性乳腺癌中的研究進展

劉敏，李倩，黃慶華，宋瑋

天津市第五中心醫院藥劑科，天津 300450

卡培他濱口服后，在機體內通過體內三步酶鏈反應轉化為5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU），類似于臨床為患者持續輸注5-FU。該反應過程中，最終反應是由一種在腫瘤組織中高表達的胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）介導的，這也一定程度上決定了卡培他濱在腫瘤組織內具有高度的特異性，尤其適合用于晚期或轉移性腫瘤患者。多數轉移性乳腺癌患者均經過了一定程度、一定時間的臨床治療，多已對紫杉醇及蒽環類藥物耐受?？ㄅ嗨麨I能夠一定程度上緩解患者在維持治療過程中的耐藥情況，即使多次化療，依舊具有相對較高的安全性。機體代謝的過程中，卡培他濱經過TP催化發揮抗腫瘤作用。研究發現，紫杉醇類藥物能夠在一定程度上增加腫瘤患者體內腫瘤細胞的TP活性，有利于卡培他濱在機體內發揮抗腫瘤活性。本文總結了卡培他濱在晚期乳腺癌的治療過程中的應用進展，為晚期乳腺癌的臨床治療提供參考，現報道如下。

1 卡培他濱藥理性質

卡培他濱是一種新型口服細胞毒類藥物，口服后可完整地通過胃腸壁，經肝臟羧酸酯酶催化代謝為5’-脫氧-5-氟胞苷（5’-deoxy-5-fluorocytidine，5’-DFCR），然后經肝臟和腫瘤細胞中的胞苷脫氨酶催化轉化為5’-脫氧氟尿苷（5’-deoxy-5-fluorouridine，5’-DFUR），最后經TP催化轉化為5-FU。卡培他濱及其代謝產物5’-DFCR和5’-DFUR并不具有細胞殺傷作用，而最終產生的5-FU對腫瘤細胞產生選擇性細胞毒作用?？ㄅ嗨麨I口服后，以完整的分子穿過腸黏膜而迅速完全地被人體吸收，然后完全轉化為5’-DFCR及5’-DFUR?？ㄅ嗨麨I吸收迅速，為0.3～3.0 h，吸收范圍較廣（≥70%），口服后約2.0 h（T）后可達到最大血藥濃度（C），為2.7～4.0 mg/L；辛辣、刺激、油膩的食物可降低卡培他濱的吸收速度和吸收程度，C和T下降60%，胸苷酸合成酶抑制劑的C下降43%；食物使卡培他濱和胸苷酸合成酶抑制劑的T延長1.5 h。對人類血清的體外實驗表明，卡培他濱與血漿蛋白的結合率相對較低（54%），且呈非濃度依賴性。3種代謝物5’-DFCR、5’-DFUR和5-FU與血漿蛋白的結合率分別為10%、62%和10%?？ㄅ嗨麨I對血漿蛋白結合分子的置換作用極其輕微，低蛋白結合也利于卡培他濱滲入組織。

藥物化療是腫瘤治療的常用方法，雖然難以徹底治愈，但可延長患者的生存時間，改善生活質量。無論是常規化療還是聯合化療，在進行抗腫瘤治療的同時，化療藥物均會對患者產生刺激作用，使患者在服藥期間出現一系列不良反應，增加了患者的不適感。對卡培他濱應用過程中的不良反應進行總結發現，骨髓抑制、手足綜合征及消化道反應是腫瘤患者化療后出現較多的不良反應。有學者針對卡培他濱在抗腫瘤化療過程中所產生的不良反應進行分析發現，卡培他濱屬于5-FU前體，為氟化嘧啶類藥物的一種，用藥后通過三步酶鏈反應轉化為5-FU，對腫瘤細胞產生作用，并發揮良好的抗腫瘤作用。同時，卡培他濱還屬于細胞毒性藥物，可促使5-FU在病灶中高表達，從而對細胞毒性產生靶向作用，達到減少藥物不良反應的效果。

目前，關于轉移性乳腺癌研究的隨機對照試驗多聯合化療進行抗腫瘤治療，本文總結卡培他濱在臨床抗腫瘤治療中的使用方法。田美娟等探討卡培他濱治療晚期三陰性乳腺癌的療效，將轉移性三陰性乳腺癌患者隨機均分為對照組與觀察組，每組39例，對照組患者給藥方案：第1天，多西他賽75 mg/m，順鉑175 mg/m；觀察組患者給藥方案：第1天，多西他賽75 mg/m，第1～14天，卡培他濱2000 mg（/m·d），每天2次。結果顯示，乳腺癌組織關鍵酶的表達水平明顯高于周圍正常組織，表明卡培他濱對這些腫瘤細胞的細胞毒作用較強，而對正常細胞的不良反應較輕微，其在轉移性乳腺癌中單獨應用時，客觀有效率為26%～36%。Raemdonck等將轉移性乳腺癌患者分為對照組和觀察組，對照組患者給藥方案：第1天，多西他賽75 mg（/m·d），順鉑175 mg/m；觀察組患者給藥方案：第1天，多西他賽75 mg/m，第1～14天，卡培他濱900 mg/m，每天2次。崔志超等的研究中，對照組患者給藥方案：第1天，順鉑175 mg/m，多西他賽 75 mg/m；第 1 天，多西他賽 75 mg/m，第 1～14天，卡培他濱1000 mg/m口服。以上用藥方案表明，卡培他濱具有非常獨特的抗腫瘤作用機制，對腫瘤具有“靶向性”殺傷作用，具有高效、低毒的特點。臨床實際用藥過程中發現，接受卡培他濱治療患者的耐受性較好，且生活質量較高。上述研究通過比較中位生存時間、疾病進展、治療效果及不良反應發生情況，進一步評估了卡培他濱的治療效果，同時對各個藥物聯合應用的安全性進行了評估，可有效觀察藥物毒性。

2 卡培他濱單藥治療

轉移性乳腺癌患者大多已經接受過化療，同時機體的免疫力較差，長期應用化療藥物會產生一定的不良反應，對腫瘤細胞轉移的控制效果較差，降低了化療藥物的治療效果，增加了患者的經濟壓力，不利于病情的有效控制。因此，如何采用綜合、有效、經濟的藥物治療轉移性乳腺癌十分重要?？ㄅ嗨麨I作為一種口服藥，適合患者門診隨診。轉移性乳腺癌患者就診不便、依從性較差，易復發。有研究將卡培他濱與既往所用的其他藥物治療轉移性乳腺癌的療效進行比較，其治療情況、用藥時間、療程等并無影響。即使患者接受了手術，卡培他濱也與既往的手術無病間期沒有一定的關聯，因此，這也一定程度上肯定了卡培他濱對化療耐藥的轉移性腫瘤患者的安全性和普適性。也有研究將卡培他濱與紫杉醇進行對比，發現卡培他濱在晚期乳腺癌患者中的毒性明顯較低，有效率較高。另有研究發現，卡培他濱單獨用于轉移性乳腺癌患者的中位進展時間為3.2個月，中位生存時間為12.2個月。圍繞卡培他濱應用后不良反應方面的研究發現，化療期間應用卡培他濱的主要不良反應為腹瀉或手足綜合征，而骨髓抑制或脫發等的情況相對較少，表明卡培他濱用于轉移性乳腺癌的療效顯著，其不良反應可通過相關的對癥干預緩解，也有希望用于替代CMF方案（第1天，環磷酰胺600 mg/m，氨甲蝶呤40 mg/m，5-FU 600 mg/m，21天為1個周期）作為轉移性患者的用藥方案。但腫瘤患者多為門診患者，長期服藥經濟負擔較重，且門診治療過程中患者的依從性或臨床效果不便于隨訪觀察，這在一定程度上限制了卡培他濱在晚期轉移性乳腺癌中的應用。

3 卡培他濱聯合用藥

3.1 卡培他濱聯合紫杉醇

對于轉移性乳腺癌患者的臨床治療，是在紫杉醇類藥物的基礎上，選擇與其無交叉耐藥反應的其他藥物共同使用，可最大程度上避免臨床治療失敗?？ㄅ嗨麨I是目前經研究證實的、具有良好聯合應用價值的藥物。這主要是因為紫杉醇進入機體后，能在一定程度上提高腫瘤組織的TP活性，與卡培他濱發揮協同作用，尤其是對于已經出現轉移的乳腺癌患者，兩藥聯合的安全性較好。有研究證實，DC方案[第1天，多西紫杉醇75 mg/m靜脈滴注，卡培他濱2000 mg（/m·d）口服，每天2次，14天為1個療程]應用于晚期轉移、復發的乳腺癌患者中，作為一線治療能明顯降低23%的死亡風險，延長生存期3個月左右。另一項研究納入511例進展期乳腺癌患者，比較蒽環類抗生素聯合卡培他濱+紫杉醇與紫杉醇單藥的療效，結果顯示，患者的治療總有效率和中位生存時間均存在明顯差異，證實聯合用藥方案的臨床療效相對較好；同時，單藥組患者的不良反應主要為關節疼痛或不同程度的骨髓抑制，聯用組患者的主要不良反應為胃腸道反應和手足綜合征，經過一定的對癥處理，患者均可耐受且不良反應可控，表明卡培他濱聯合紫杉醇具有更好的臨床應用價值。

3.2 卡培他濱聯合長春瑞濱

在臨床對腫瘤患者的化療中，長春瑞濱通常與卡培他濱聯合使用，尤其在乳腺癌化療方面，其臨床總有效率可達50%。一項針對長春瑞濱聯合卡培他濱的二線抗腫瘤方案的研究發現，對于復發性轉移乳腺癌患者的治療，患者在接受長春瑞濱聯合卡培他濱持續治療2個療程（3周為1個療程）后，患者的最終總有效率為58.3%，且血液毒性相對較輕，程度多為2級以下，充分證實了兩藥聯合的效果，且不良反應輕微，耐受性相對較好。

3.3 卡培他濱聯合鉑類藥物

對于化療失敗的患者，維持治療方案多采用幾種藥物化療，劑量通常相對較小，在滿足患者治療需求的同時，能夠最大程度上延緩疾病進展，幫助患者提高臨床獲益。鉑類藥物是目前醫學界公認的一線化療藥物，對乳腺癌的緩解率約50%；且臨床應用過程中，與其他的抗腫瘤藥物無交叉耐藥，為卡培他濱提供了良好的應用基礎。一項針對90例轉移性乳腺癌的研究發現，卡培他濱口服2周后停藥1周，然后每個治療周期的第1～3天靜脈滴注順鉑，聯合應用2個周期后，患者的治療總有效率為42.2%，且不良反應輕微可控，對癥處理后，其手足綜合征、白細胞降低等不良反應可恢復至治療前水平，表明卡培他濱聯合順鉑的安全性較好，消化系統持續時間較短，且卡培他濱和順鉑的價格相對便宜，適合在基層醫療機構中推廣。

3.4 卡培他濱聯合其他靶向藥物

轉移性乳腺癌患者的預后相對較差，實驗室檢測發現，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）在轉移性乳腺癌患者中高表達。此外，Ki-67也在乳腺癌復發中發揮關鍵作用。對于HER2高表達患者，曲妥珠單抗是目前全球公認的首例人源性單克隆抗體，其在轉移性乳腺癌患者的臨床治療中效果突出，社會認可度較高，甚至有研究將其作為HER2蛋白陽性乳腺癌患者臨床治療的金標準?；诖?，考慮到卡培他濱是臨床已證實的安全性良好的抗腫瘤藥物，二者聯合的抗腫瘤療效已成為臨床研究的熱點。一項研究納入18例HER2陽性高表達的轉移性乳腺癌患者，在接受3周（1個周期）的聯合化療后，患者的中位生存時間為10個月，總有效率高達62%，且不良反應較輕微，這一積極的結果更加值得被臨床高度關注，并為后續此類HER2高表達的轉移性乳腺癌患者臨床治療提供了參考，為臨床后續的相關研究提供了方向。

4 小結與展望

卡培他濱的臨床應用價值較好，特別是在化療失敗的復發轉移性乳腺癌的臨床治療中，其單獨或與其他藥物聯合應用，抗腫瘤活性仍較好，用藥方便，且價格相對低廉，臨床應用前景較高，值得在轉移性乳腺癌的治療中進一步探索。但本文僅針對卡培他濱在轉移性乳腺癌中的研究進展進行綜述，尚未對轉移性乳腺癌的治療效果及作用機制進行研究，下一步針對卡培他濱對轉移性乳腺癌的治療效果及作用機制進行探究，為其他研究提供參考意義。