精氨酸剝奪療法在惡性腫瘤治療中的研究進展

姚舒洋，張毅

首都醫科大學宣武醫院胸科，北京 100053

腫瘤細胞的代謝重組十分旺盛，其氨基酸代謝能夠為腫瘤細胞的加速生長和增殖提供能量。20世紀30年代Gilroy的研究發現，與標準飲食小鼠相比，富含精氨酸飲食小鼠的腫瘤長得更快，相反，缺乏精氨酸飲食小鼠的腫瘤發生率較低，而且腫瘤長得更慢。更重要的是，精氨酸代謝受抑制后會導致腫瘤細胞溶解，而正常的體細胞并不會受到任何影響。之后，研究者對精氨酸營養缺陷型腫瘤開展了大量研究，發現精氨酸脫亞胺酶（arginine deiminase，ADI）能夠有效治療依賴精氨酸代謝的惡性腫瘤，成為一種抗腫瘤治療手段。本文綜述了ADI類藥物單藥或與其他類型抗腫瘤藥物聯合治療惡性腫瘤的臨床前和臨床研究結果，現報道如下。

1 精氨酸在惡性腫瘤細胞生長中的作用

1.1 精氨酸代謝

精氨酸是一種半必需氨基酸，正常細胞可攝取外源性精氨酸，也可利用瓜氨酸合成精氨酸。精氨酸是合成蛋白質、尿素、多胺類、胍基丁胺以及谷氨酸和脯氨酸的必需原料，它參與細胞的多種代謝過程，能夠促進傷口愈合和生長激素的釋放，并具有免疫調節活性（如T細胞受體的表達、殺傷性T細胞的激活、免疫記憶）。此外，精氨酸是一氧化氮（nitric oxide，NO）的唯一底物，而NO在惡性腫瘤的發生發展中意義重大，能夠促進腫瘤血管生成，并調控腫瘤細胞DNA的破壞及修復等。

瓜氨酸合成精氨酸具有兩種途徑：①瓜氨酸通過精氨酸琥珀酸合成酶1（argininosuccinate synthetase 1，ASS1）合成精氨酸琥珀酸，再通過精氨酸琥珀酸裂解酶（argininosuccinate lyase，ASL）生成精氨酸；……