狼瘡性腎炎應用他克莫司聯合環磷酰胺和糖皮質激素治療的效果分析

曾 瑜，夏航彪（通訊作者），韓雨梅

（1遂寧市中心醫院腎內科 四川 遂寧 629000）

（2遂寧市中心醫院呼吸科 四川 遂寧 629000）

狼瘡性腎炎（lupus nephritis, LN）是指合并雙腎不同病理類型免疫性損害并伴隨腎臟損傷的疾病，LN的發病機制與免疫細胞及其細胞因子、免疫復合物形成等免疫異常有關[1]，患者除SLE的全身表現外還可出現腎功能不全、血尿、蛋白尿等臨床表現。糖皮質激素潑尼松聯合環磷酰胺沖擊治療是臨床常用治療方式，長療程治療可有效改善患者遠期腎功能，近年來研究顯示[2]他克莫司聯合環磷酰胺和糖皮質激素治療可提高療效。以下將探討他克莫司聯合環磷酰胺和糖皮質激素治療LN的療效和安全性，報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2018年5月—2020年6月收治的狼瘡性腎炎患者94例，將其隨機分為對照組和觀察組，各47例，對照組男19例，女28例，年齡39～64歲，平均年齡（50.24±2.68）歲，病程2～30個月，平均（13.58±5.35）個月；觀察組男17例，女30例，年齡37～65歲，平均年齡（50.36±2.54）歲，病程2～32個月，平均（13.61±5.59）個月。兩組患者一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。納入標準：①符合《狼瘡性腎炎診治循證指南（2016）》[3]所述的腎病綜合征診斷標準，結合血尿常規檢查、臨床癥狀和病史、腎穿刺病理活檢確診為LN；②患者均簽署知情同意書。排除標準：①近3個月內有免疫抑制劑、糖皮質激素用藥史、對他克莫司或環磷酰胺過敏，存在糖皮質激素使用禁忌；②合并腫瘤、乙型肝炎相關性腎炎、心功能不全、肝功能異常；③妊娠期或哺乳期女性患者。

1.2 治療方法

兩組均采取醋酸潑尼松片治療，0.5 mg/kg/d，臨床緩解后2周逐步減量，每2周減少5 mg，減量至10 mg/d時長期維持治療。

對照組聯合環磷酰胺治療，劑量750 mg/m2，將其溶入0.9%氯化鈉注射液100 mL后靜滴，隨后給予0.3 g維生素B6+250 mL 0.9氯化鈉注射液靜滴。每月治療1次，持續6個月，部分緩解和完全緩解患者延長治療3個月，若患者治療6個月無效則停止治療。

觀察組聯合環磷酰胺和他克莫司治療，環磷酰胺用法用量同對照組。他克莫司與每d早晚餐前1 h空腹口服，初始劑量0.03～0.05 mg/kg/d，2周后對患者血藥濃度進行化驗，維持在5～10 ng/mL。臨床緩解后減量維持治療，定期監測血藥濃度，維持在3～5 ng/mL，并根據血藥濃度對用藥劑量進行調整。持續治療6個月。

1.3 觀察方法

9個月后觀察患者療效。（1）腎功能指標。對比兩組患者血清白蛋白、尿蛋白定量、尿素氮、血肌酐水平。（2）血清炎癥因子。以酶聯免疫吸附法測定患者血清炎癥因子，包括IL-2、IL-4、IL-10、TNF-α。（3）測定補體C3、C4表達水平。（4）臨床療效。（5）不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據處理。正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組腎功能指標比較

治療后觀察組血清白蛋白水平高于對照組，尿蛋白定量、尿素氮、血肌酐水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組腎功能指標比較（±s）

表1 兩組腎功能指標比較（±s）

組別 血清白蛋白/（g?L-1）尿蛋白定量/（g?24 h-1）尿素氮/（mmol?L-1）血肌酐/（μmol?L-1）觀察組 38.04±4.66 0.96±0.74 6.02±1.18 108.67±20.27對照組 31.23±3.67 2.24±1.03 8.02±1.58 118.98±21.92 t 7.871 6.919 6.953 2.367 P 0.000 0.000 0.000 0.020

2.2 兩組血清炎癥因子、補體C3、C4水平比較

治療后，觀察組IL-2、IL-4、IL-10、TNF-α低于對照組，且補體C3、C4水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清炎癥因子、補體C3、C4水平比較（±s）

表2 兩組血清炎癥因子、補體C3、C4水平比較（±s）

組別 IL-2/（ng?L-1） IL-4/（ng?L-1） IL-10/（ng?L-1）觀察組 9.75±1.64 3.02±0.68 11.67±4.13對照組 15.03±3.07 6.20±1.18 24.04±4.57 t 10.400 16.008 13.768 P 0.000 0.000 0.000組別 TNF-α/（pg?mL-1） C3/（mg?L-1） C4/（mg?L-1）觀察組 20.25±8.38 924.47±72.16 207.39±14.89對照組 34.26±8.74 878.14±70.59 190.47±15.53 t 7.932 3.146 5.391 P 0.000 0.002 0.000

2.3 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.4 兩組不良反應發生率比較

兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[n（%）]

3.討論

LN是指SLE合并腎臟免疫性損傷，異質性高，病因尚不完全明確，近年來研究認為其可能與以下因素相關[4]：（1）局部補體激活；（2）自身抗體直接作用；（3）腎臟中循環免疫復合物沉積；（4）原位免疫復合物形成；（5）T細胞介導的免疫反應。LN對患者腎功能會造成嚴重損害，導致患者水腫、血尿、蛋白尿甚至腎衰竭，是SLE患者致死的高危因素。目前多采取藥物治療，以減少腎臟損傷、控制狼瘡活動、維持腎功能為治療原則，糖皮質激素、霉酚酸酯、環磷酰胺屬于一線藥物。以潑尼松為主的糖皮質激素能減少毛細血管通透性和炎性因子分泌，抑制組胺等物質產生釋放和結締組織增生，發揮抗炎抗免疫效果；環磷酰胺用藥后能在病灶細胞中分解為酰胺氮芥和丙烯醛，對DNA和RNA功能產生干擾，與DNA交叉聯結后可抑制其合成，通過細胞毒性作用發揮免疫抑制效果，緩解腎功能損傷癥狀。但LN發病機制復雜，且環磷酰胺存在即發性、累積性毒副作用，對患者免疫力有不良影響，因此對LN的療效仍不理想。

本文結果顯示：觀察組血清白蛋白水平高于對照組，尿蛋白定量、尿素氮、血肌酐水平低于對照組；觀察組IL-2、IL-4、IL-10、TNF-α低于對照組，且補體C3、C4水平高于對照組；觀察組SLE-DAI評分、總有效率高于對照組，對比，差異有統計學意義（P＜0.05）。原因分析為：（1）他克莫司屬于鈣調節蛋白抑制劑，免疫抑制作用較強，親脂性高，用藥后無需與任何細胞表面受體結合即可穿過細胞膜進入病灶細胞內，對鈣調節蛋白磷酸酶活性產生抑制，從而抑制T淋巴細胞活化產生的IFN-γ和TNF-α，降低Th2細胞因子IL-2、IL-4、IL-10轉錄水平，從而控制B淋巴細胞產生自身抗體，降低腎臟組織中致病性抗體沉積，發揮免疫抑制作用；（2）補體C3、C4是SLE的重要檢測指標，補體C3降低提示SLE活動性增加，C4降低則提示活動性增加且高度易感。他克莫司可結合蛋白FKBP12，生成競爭性、特異性的復合物，與介導T細胞內鈣調素結合后可阻斷Ca+依賴型訊號傳導路徑，避免不連續性淋巴因子基因轉錄，從而控制漿細胞對自身抗體的分泌水平，提高補體C3、C4水平，控制LN病情活動，提高總有效率；（3）張杏珍[5]等人研究認為他克莫司治療LN可增加T淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+細胞數，有效改善患者免疫功能，減少不良反應。他克莫司聯合環磷酰胺和糖皮質激素治療時可強化抗炎效果，減輕腎臟病理變化，對機體的毒副作用更低，有利于減少白細胞計數減少、肝功能損害、感染等不良反應。本研究中兩組不良反應發生率對比差異無統計學意義（P＞0.05），與臨床研究結果存在差異性，可能與樣本量過少有關。

綜上所述，他克莫司聯合環磷酰胺和糖皮質激素治療LN可改善患者腎功能、控制炎癥反應，且不良反應少，療效顯著，值得臨床應用。