獨活寄生湯治療絕經后骨質疏松癥的Meta分析

井媛媛謝雁鳴姜俊杰支英杰

中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMOP)是臨床常見病。人體變老、卵巢功能減退、雌激素降低，導致甲狀旁腺功能亢進，影響降鈣素的分泌，成骨細胞骨形成的速度比破骨細胞骨吸收的速度慢，骨組織由此出現退行性結構改變，骨量快速減少，骨骼脆度相對增加，發生骨疼痛、變形，嚴重時甚至導致骨折[1]。近年來臨床常用西藥有唑來膦酸、阿侖膦酸等，但是不良反應較多，有些藥物如阿侖膦酸鈉若長期服用會導致患者肌肉和關節的疼痛[2]。與此相比，中醫藥在治療PMOP方面，效果較好，不良反應較少，有一定的優勢。PMOP類似于中醫的“骨痿”，原因在腎，腎主骨，腎精減少，骨骼失去營養，易出現骨軟，骨折等癥狀。腎精不足，氣血虧虛，風寒濕等邪氣趁虛而入，引起肌肉、骨骼疼痛。獨活寄生湯的通脈絡、祛風濕功效較好，同時又能滋補肝腎、補充氣血，對PMOP有一定的治療作用。目前尚無針對獨活寄生湯治療PMOP的系統評價，因此，本研究立足于已公開發表的有關獨活寄生湯治療PMOP的隨機對照試驗的文獻，對獨活寄生湯治療PMOP的有效安全性進行系統評價和Meta分析，以期為臨床用藥提供科學依據。

1 材料和方法

1.1 納入標準

1.1.1研究類型：公開發表的隨機對照試驗。

1.1.2研究對象：處于絕經期并被按照世衛組織標準診斷為骨質疏松癥的女性。具體是采用雙能X線吸收法測量，骨密度值降低等于或超過同性別、種族健康成人的骨峰值2.5個標準差為骨質疏松。

1.1.3干預措施：試驗組只用獨活寄生湯，或在對照組常規療法上結合使用獨活寄生湯(不限于劑量、方法、劑型和療程)；對照組采用常規治療。常規治療包括雙膦酸鹽類、激素調節類、降鈣素類及骨健康補充劑(維生素D和鈣劑)等相關指南[3]推薦的藥物。

1.1.4結局指標：骨密度(bone mineral density, BMD)、血清鈣(serum calcium , Ca)、雌二醇(estradiol, E2)、臨床療效。

1.2 排除標準

重復發表的文獻。

1.3 文獻檢索和篩選

檢索CNKI、萬方、維普、Sinomed和Medline數據庫。時間從建庫日期到2020年2月。中文檢索詞：獨活寄生湯、絕經后骨質疏松。英文檢索詞：osteoporosis、postmenopausal osteoporosis、duhuojishengtang。檢索結果以題錄形式導入 Note Express 軟件。雙人分別獨立對文獻按照納排標準進行篩選，雙方意見不統一時由第三方判斷。按照上述檢索策略進行檢索，結果從CNKI獲得9篇、從萬方獲得10篇、從維普獲得3篇、從Sinomed獲得9篇、從Medline中未獲得文獻。以上文獻共31篇，經Note Express 軟件查重后刪除重復文獻17篇。閱讀摘要或全文，對照納排標準，發現全部符合。因此，最終納入中文文獻14篇。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature filtering flow chart

1.4 偏倚風險評估方法

根據Cochrane協作網提供的偏倚風險評價工具(version 5.3.5)，通過以下7項內容對研究進行偏倚風險評估，分別是：是否采用隨機生成法、分配隱匿、實施雙盲、結果盲法、數據結果完整、發表偏倚及其他偏倚。用“高”、“低”、“不確定”評價各項的偏倚風險。

1.5 統計學處理

所有數據的分析由revman5.3軟件完成。異質性檢驗的I2<50 %時，說明數據同質性較好，運用固定效應模型方法進行分析，若I2>50 %，說明數據間差異較大，可以采用敏感性或亞組分析，剔除其中異質性較大的研究，再進行Meta分析。剔除的研究則做描述性分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)進行評價，按95 %可信區間(confidence interval，CI)計算結果為統計量。連續性變量采用平均差(mean difference，MD)進行連續性評價，按95 %的可信區間計算結果為統計量。用漏斗圖分析結局指標超過10篇的文獻是否有發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征

2.1.1研究對象：納入14篇文獻中，有4篇[4-7]文獻是三組比較，將三組拆分成兩兩比較，分別命名為A、B，結果共納入18項隨機對照試驗。其中，樣本量最小的60例，最大的210例，總數1 426例，分別為試驗組713例，對照組713例。見表1。

2.1.2干預措施：干預措施分為兩種類型，分別是獨活寄生湯vs常規治療、獨活寄生湯+常規治療vs常規治療。前者包括7項研究[4-8,11,13]，后者包括11項研究[4-7,9-10,12,14-17]。常規治療中包括唑來膦酸，鈣爾奇D，阿侖膦酸鈉片。見表1。

2.1.3結局指標：18項研究中，有17項研究[4-8,10-17]報告了臨床有效率，14項研究[4,6-9,11-12,14-17]報告了腰椎骨密度，2項研究[12,16]報告了股骨骨密度(Ward三角)，12項研究[4,6-9,11,15-17]報告了雌二醇，3項研究[15-17]報道了血清鈣。見表1。

表1 納入研究基本特征Table 1 Basic information included in the studies

2.2 偏倚風險評估結果

14篇文獻中，7篇文獻提到了隨機生成法，1篇為高偏差方法，其余6篇為低偏差方法；所有文獻均未說明是否分配隱匿、是否采用雙盲的方法，均未說明結局評估是否采用盲法；所有文獻均無脫落病例，都有完整的結局報告；所有文獻都未說明有無選擇性發表，均不清楚有無其他偏倚。對納入的研究方法學質量評價見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險評估Fig.2 Risk of bias assessment in the studies

2.3 療效分析

2.3.1臨床有效率：17項研究[4-8,10-17]報告了臨床有效率，將每項研究的有效率根據有效和無效進行二分類的轉化，其中有效包括“顯效”、“有效”、“緩解”三個程度，無效即為無效。

對照方式為獨活寄生湯vs常規治療中，有7項研究[4-8,11,13]涉及了該指標，通過異質性檢驗，得出結果P=0.06，I2=50 %，異質性略大，對以上研究數據進行敏感性分析，刪除其中差異性較大的1項研究[8]，得出異質性結果為P=0.27，I2=22 %，異質性結果較小。運用固定效應模型方法分析后得到結果為RR=1.05，95 %CI(0.97～1.13)，P=0.25，差異無統計學意義。說明在提高臨床有效率方面，獨活寄生湯可能與常規治療的療效相當，見圖3。對未納入合成的一項研究進行描述性分析，劉尚智等[8]對獨活寄生湯和阿侖膦酸鈉片在絕經后骨質疏松的臨床作用進行了比較，分析后結果為RR=1.45，95 %CI(1.11～1.91)，P=0.007，差異有統計學意義，說明獨活寄生湯組的臨床有效性可能比阿侖膦酸鈉片組高。

圖3 獨活寄生湯vs常規治療的臨床有效率分析Fig.3 Clinical efficiency analysis of Duhuojishengtang vs routine treatment

對照方式為獨活寄生湯+常規治療vs常規治療中，包括10項研究[4-7,10,12,14-16]，通過異質性檢驗，得出結果P<0.000 01，I2=78 %，異質性略大，敏感性分析后刪除其中差異性較大的1項研究[6]，得出異質性結果為P=0.18，I2=30 %，異質性比較小。運用固定效應模型方法分析，結果RR=1.36，95 %CI(1.27～1.46)，P<0.000 01，差異有統計學意義，說明獨活寄生湯+常規治療在臨床有效率上比單純的常規治療有一定的優勢。見圖4。

圖4 獨活寄生湯+常規治療vs常規治療的臨床有效率分析Fig.4 Clinical efficiency analysis of Duhuojishengtang + routine treatment vs routine treatment

2.3.2骨密度：腰椎骨密度：對照方式為獨活寄生湯vs常規治療中，包括5項研究[4,6-8,11]。異質性檢驗結果P<0.000 01，I2=97 %，異質性略大，敏感性分析后刪除其中差異性較大的3項研究[6,8,11]，異質性檢驗結果P=0.61，I2=0 %，異質性較小，固定效應模型方法分析結果MD=-0.02，95 %CI(-0.06～0.02)，P=0.30，差異無統計學意義，說明在提高腰椎骨密度的臨床效果方面，獨活寄生湯與常規治療比較，可能療效相當，見圖5。未納入合成的3項研究[6,8,11]運用描述性分析，劉尚智等[8]比較了獨活寄生湯與阿侖膦酸鈉片治療PMOP患者后，腰椎骨密度水平的變化。對原始數據采用Meta分析方法，得出結果，MD=0.55，95 %CI(0.47～0.63)，P<0.000 01，兩組數據通過比較結果來看，差異有統計學意義。向科明等[6]和王少鋒等[11]分別比較了獨活寄生湯與唑來膦酸治療PMOP患者后腰椎骨密度水平的變化，對原始數據采用Meta分析方法，分別得出結果，MD=0.17，95 %CI(0.14～0.19)，P<0.000 01；MD=0.28，95 %CI(0.24～0.32)，P<0.000 01，兩組數據通過比較結果來看，差異都有統計學意義。說明獨活寄生湯提高腰椎骨密度水平的療效可能優于常規治療。

圖5 獨活寄生湯vs常規治療的腰椎骨密度分析Fig.5 Lumbar vertebral bone density analysis of Duhuojishengtang vs routine treatment

對照方式為獨活寄生湯+常規治療vs常規治療包括9項研究[4,6-7,9,12,14-17]，運用異質性檢驗方法后得出結果為P<0.000 01，I2=98 %，剔除其中差異性較大的3項研究[6,9,12]，得出異質性結果為P=0.44，I2=0 %，異質性小。固定效應模型分析結果MD=0.56，95 %CI(0.53～0.59)，P<0.000 01，差異有統計學意義，獨活寄生湯+常規治療組在提高患者骨密度方面療效可能優于常規治療組，見圖6。沒有納入合成的3項研究[6,9,12]進行描述性分析，向科明等[6]和閆華瓊等[9]分別比較了獨活寄生湯+唑來膦酸與唑來膦酸治療PMOP患者后的骨密度變化，對原始數據采用Meta分析方法，結果分別顯示MD=0.39，95 %CI(0.37～0.41)，P<0.000 01；MD=0.47，95 %CI(0.55～0.71)，P<0.000 01。湯立軍等[12]比較了獨活寄生湯+鈣爾奇D與鈣爾奇D治療PMOP患者后的骨密度含量變化，對原始數據采用Meta分析方法，結果顯示MD=0.07，95 %CI(0.03～0.11)，P=0.001 0。以上數據通過比較結果來看，結果都有統計學意義。說明在提高患者骨密度方面，獨活寄生湯+常規治療可能優于常規治療。

圖6 獨活寄生湯+常規治療vs常規治療的腰椎骨密度分析Fig.6 Lumbar vertebral bone density analysis of Duhuojishengtang + routine treatment vs routine treatment

髖骨密度：髖骨密度主要是指Ward三角區的骨密度。對照方式為獨活寄生湯+常規治療vs常規治療有2項研究[12,16]，異質性檢驗后，得出結果P=0.06，I2=71 %，異質性較大，進行描述性分析。湯立軍等[12]與冉金偉等[16]分別比較了獨活寄生湯+鈣爾奇D與鈣爾奇D治療PMOP患者后的髖骨密度變化，對原始數據采用Meta分析方法，結果分別顯示MD=0.55，95 %CI(0.11～1.0)，P=0.02；MD=0.99，95 %CI(0.61～1.37)，P<0.000 01。兩組數據通過比較結果來看，差異都具有統計學意義，說明在提高髖骨密度方面，獨活寄生湯+常規治療可能優于常規治療。

2.3.3雌二醇：對照方式為獨活寄生湯vs常規治療包括5項研究[4,6-8,11]，運用異質性檢驗方法后得到結果為P<0.000 01，I2=99 %，剔除其中差異性較大的2項研究[8,11]，得出異質性結果為P=0.39，I2=0 %，異質性小，固定效應模型方法分析結果，MD=-0.58，95 %CI(-1.54～0.38)，P=0.24，差異無統計學意義。在提高雌二醇水平方面，獨活寄生湯可能與常規治療療效相當，見圖7。

圖7 獨活寄生湯 vs常規治療的雌二醇分析Fig.7 Estradiol analysis of Duhuojishengtang vs routine treatment

對照方式為獨活寄生湯+常規治療vs常規治療包括7項研究[4,6-7,9,15-17]，運用異質性檢驗方法，得出結果為P<0.000 01，I2=93 %，刪除差異性較大的1項研究[9]后，得到異質性結果為P=0.35，I2=10 %，異質性比較小。運用固定效應模型方法分析，結果MD=16.28，95 %CI(15.64～16.92)，P<0.000 01。兩組數據通過比較結果來看，差異有統計學意義，獨活寄生湯+常規治療可能在提高雌二醇水平上比常規治療有一定的優勢。見圖8。對剔除的研究進行描述性分析[9]，閆華瓊等[9]比較了獨活寄生湯+唑來膦酸與唑來膦酸治療PMOP患者后的雌二醇水平變化，分析結果為MD=-0.58，95 %CI(-4.17～3.01)，P=0.75，差異無統計學意義。獨活寄生湯+唑來膦酸組與唑來膦酸組在提高雌二醇水平方面可能療效相當。

圖8 獨活寄生湯+常規治療vs常規治療的雌二醇分析Fig.8 Estradiol analysis of Duhuojishengtang + routine treatment vs routine treatment

2.3.4血清鈣：對照方式為獨活寄生湯+常規治療 vs常規治療包含3個研究[15-17]，運用異質性檢驗方法，得出結果為P=0.14，I2=49 %，差異性較小，運用固定效應模型分析后得到結果為MD=0.22，95 %CI(0.17～0.27)，P<0.000 01，兩組相比，差異有統計學意義。說明在提高血清鈣水平方面，獨活寄生湯+常規治療與常規治療相比，可能具有一定的優勢，見圖9。

圖9 獨活寄生湯+常規治療vs常規治療的血清鈣分析Fig.9 Serum calcium analysis of Duhuojishengtang + routine treatment vs routine

2.4 不良反應

僅有3項研究[4,7,11]提及輕微的胃腸道反應，給予用藥后好轉，其中，僅有張鵬貴等[4]的研究說明了獨活寄生湯組、獨活寄生湯+唑來膦酸組、唑來膦酸組各有1例輕微不良反應，其他2項研究未提及不良反應發生的組別。總體可見，獨活寄生湯有較好的安全性。

2.5 發表偏倚

各結局指標的研究個數均未達到10個，故不進行漏斗圖的偏倚評估。

3 討論

3.1 證據總結

本系統評價納入14篇文獻，18項研究，總樣本1 426例，試驗組713例，對照組713例。7項研究[4-8,11,13]為獨活寄生湯vs常規治療，11項研究[4-7,9-10,12,14-17]為獨活寄生湯+常規治療vs 常規治療。18項研究結局指標包括了臨床有效率、骨密度、雌二醇、血清鈣。經Meta分析，結果顯示，在提高腰椎、髖部骨密度，血清鈣的療效方面，獨活寄生湯+常規治療可能優于常規治療。

3.1.1獨活寄生湯對提高PMOP患者骨密度水平起到了較好的輔助作用：獨活寄生湯的創造者是唐代名醫孫思邈，全方氣血雙補，脾腎同調，有祛風祛邪、除濕通絡的作用，邪去正安，還可以增強補益肝腎的功效。 腎主骨生髓，肝腎足，筋強骨健，對提高患者骨密度，減輕癥狀具有一定的幫助。

在藥理機制方面，獨活寄生湯可通過減少骨吸收、增加骨形成，從而提高骨密度。核因子kβ受體活化子配體[18](receptor activator of NFKB ligand, RANKL)是一種多肽。可激活破骨細胞分化的信號路徑，加速破骨細胞成熟，增加骨吸收和骨破壞。骨保護蛋白(osteoprotegerin, OPG)是一種糖蛋白，通過與RANKL結合來截斷破骨細胞的信號通路，抑制其活躍和形成。有學者將獨活寄生湯含藥血清作用于大鼠的成骨細胞[19]，發現OPG的表達結果向上顯著修正，RANKL的表達結果被下調顯著修正。因此，有學者[20]認為獨活寄生湯可以促進OPG表達，抑制RANKL表達，阻斷破骨細胞成熟信號傳達，減少骨吸收，促進成骨細胞的生長，增加骨生成，達到治療PMOP的效果。

3.1.2獨活寄生湯對提高PMOP患者血清鈣水平起到了較好的輔助作用：鈣是人體骨骼的重要組成部分，血鈣僅占人體鈣總量的1 %，其并不能反映骨質疏松的程度[21-22]。但是，在治療PMOP方面，藥物可能通過提高血清鈣水平，調節血清骨轉換水平，促進成骨細胞分化，加速骨形成[23]，達到治療效果。因此，獨活寄生湯輔助治療PMOP，其機制之一可能是提高血清鈣水平。

3.2 局限性

本研究對獨活寄生湯已發表的文獻進行了檢索及分析，但大部分原始研究的方法學質量比較低，只有7項研究提及了隨機序列生成的方法，所有文獻均未提及盲法，影響了獨活寄生湯治療骨質疏松癥有效證據質量。因此，本研究結論仍需深入研究加以證實。建議今后相關的隨機對照研究應注重方法學，嚴格按照CONSORT標準設計方案，以增強證據質量。

骨質疏松癥影響患者生存質量，引起疼痛、骨折甚至直接或間接的死亡[24]，因此，是否骨折、是否死亡、生存質量是骨質疏松癥的重要結局指標。同時，骨鈣素[25]、I型前膠原氨基末端肽[26]等生化指標，可以較為敏感地反映骨質疏松的程度。骨鈣素是一種非膠原蛋白，靠成骨細胞合成，調節骨鈣水平[27]，其波動變化可反映骨代謝情況。I型前膠原氨基末端肽是I型前膠原所分解的產物，是形成骨組織的重要物質之一，血清PⅠNP可以通過I型膠原的合成情況反映骨形成的情況。所以，建議在今后的臨床研究中，納入是否骨折、是否死亡、患者生存質量情況，BGP、PⅠNP等結局指標，以進一步豐富和完善臨床研究內容。