應用FRAX工具評估類風濕關節炎患者骨質疏松性骨折風險

李旭艷 董紅宇

首都醫科大學石景山教學醫院北京市石景山醫院風濕免疫科，北京 100049

類風濕關節炎(RA)是一種慢性、系統性、自身免疫性疾病，臨床表現為對稱性、進展性、侵蝕性多關節炎[1]。骨質疏松(osteoporosis，OP)是RA患者最常見的并發癥之一，以骨量減低、骨組織微結構破壞、骨脆性增加及骨折風險增加為特征[2-3]。RA患者骨質疏松的發生率是健康人群的2倍[4]，骨質疏松性骨折的發生率是健康人群的1.5倍[5]。研究[6-8]顯示，RA患者髖部骨折、椎體骨折及其他部位骨折風險均增加。最近發表的13項觀察性研究[9]的薈萃分析表明，與一般人群相比，RA患者的總體骨折風險更高，且椎體和髖部骨折的風險增加。

慢性炎癥是RA局部及全身骨量流失的病理機制，RA患者可釋放多種炎癥因子，包括腫瘤壞死因子α(tumor necrotic factor alpha，TNF-α)、白介素1(interleukin-1，IL-1)、白介素6(interleukin-6，IL-6)及白介素17(interleukin-17，IL-17)等，這些炎癥因子可活化破骨細胞而促進骨吸收[10-13]。此外，糖皮質激素的使用、運動減少、鈣及維生素D缺乏等因素均可促進RA患者局部及全身骨量流失[14]。

雙能X線(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)是骨質疏松診斷和評估的金標準，然而，由于費用較高且設備價格昂貴等原因，使DXA的廣泛應用受限。2008年，WHO研發了骨折風險評估工具(Fracture Risk Assessment Tool，FRAX)來評估未來10年主要(椎體、前臂、髖部及肱骨)骨質疏松性骨折及髖部骨折風險[15]。

FRAX中包含了人口統計學及臨床危險因素，如性別、年齡、體質指數(body mass index，BMI)、父母髖部骨折史、既往脆性骨折史、飲酒、吸煙、糖皮質激素使用、類風濕關節炎、繼發性骨質疏松及股骨頸骨密度(bone mineral density，BMD)[16-17]。

FRAX已被應用于評估炎性關節炎患者的骨折風險中[18-19]。以往國內應用FRAX評估RA患者骨折風險的研究較少，且針對RA病程、病情活動度、RF、抗CCP、糖皮質激素應用等因素的系統性研究很少，本研究以RA患者為研究對象，利用FRAX系統分析病程、病情活動度、RF、抗CCP、糖皮質激素應用等因素對骨折風險的影響，更具有臨床應用價值。

1 材料和方法

1.1一 般資料

回顧性分析2013年至2019年于北京市石景山醫院風濕免疫科就診且資料完整的RA患者，年齡43～84歲。診斷符合1987年或2010年美國風濕病學會 RA分類標準。排除標準：1型糖尿病、成骨不全、甲狀旁腺功能亢進、慢性肝炎、腎功能不全、慢性營養不良、吸收障礙等其他影響骨代謝疾病的患者。

收集患者人口統計學資料及臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重、BMI、吸煙史、酒精攝入(每日飲酒是否超過3個單位：白酒>100 mL、啤酒>200 mL)、脆性骨折史、父母髖部骨折史、糖皮質激素使用情況(每日口服潑尼松≥5 mg，療程≥3個月)、股骨頸BMD、DAS28、類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸肽抗體(抗CCP)等。

1.2 方法

1.2.1骨密度測量：采用雙能X線骨密度儀(Hologic Discovery WI))測量左側股骨頸骨密度。

1.2.2FRAX：訪問網址http://www.shef.ac.uk/FRAX 計算患者未來10主要骨質疏松性骨折及髖部骨折發生風險。根據患者未來10年骨折發生風險分為低、中、高3個風險組。低危組：主要骨質疏松性骨折風險<10 %、髖部骨折風險<3 %；高危組：主要骨質疏松性骨折風險>20 %、髖部骨折風險>10 %；中危組介于兩者之間。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 一般資料

本研究共納入符合條件的RA患者206例，其中女性176例(85.4 %)，男性30例(14.6 %)，絕經后女性167例(94.9 %)；平均年齡(62.7±9.5)歲；BMI(24.42±3.65)kg/m2；平均絕經年齡50(48.0～51.0)歲；平均絕經時間13(8.0～20.5)年；平均病程6(2.0～16.5)年；DSA28 (5.14±1.59)；吸煙者20例(9.7 %)；每日飲酒超過3個單位者10例(4.9 %)；應用糖皮質激素者58例(28.1 %)，平均激素日劑量10(5.6～15.0)mg、累積量3600(500～7 200)mg、使用時間6(4.3～24)個月；既往骨折52例(25.2 %)，其中足/踝骨折17例，椎體骨折14例，腕骨折8例，髖骨折3例，骨盆骨折3例，其他部位骨折(脛腓骨、肘、手指等)7例；父母有髖部骨折者0例；RF陽性者163例(79.9 %)；抗CCP陽性者101例(49.0 %)。見表1。

表1 RA患者一般臨床資料

2.2 根據10年內主要骨質疏松性骨折風險分組

低危組138例、中危組53例、高危組15例，因高危組例數太少，將中危組與高危組合并為一組進行統計學分析。結果顯示，中高危組年齡、絕經時間、RA病程、病情活動度、應用激素及既往脆性骨折患者比例均高于低危組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組性別、絕經后女性比例、絕經年齡、BMI、早絕經比例(絕經年齡<45歲)、吸煙、飲酒方面差異無統計學意義；兩組患者糖皮質激素日劑量及使用時間、RF及抗CCP陽性率間差異無統計學意義。見表2。

表2 10年主要骨質疏松性骨折風險分組

2.3 根據10年內髖部骨折風險分組

如表3所示，根據RA患者10年內髖部骨折風險分組，低危組120例，中危組69例，高危組17例(中高危組86例)。結果顯示，中高危組患者全部為絕經后女性，且年齡、絕經時間、RA病程、病情活動度、應用激素及既往脆性骨折患者比例均高于低危組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組性別、絕經后女性比例、絕經年齡、BMI、早絕經比例、吸煙、飲酒方面差異無統計學意義；兩組患者糖皮質激素日劑量及使用時間、RF及抗CCP陽性率間差異無統計學意義。

表3 10年髖部骨折風險分組

2.4 根據抗CCP是否陽性分組

如表4所示，抗CCP陽性者101例，抗CCP陰性者74例，抗CCP陽性組病情活動度及應用激素比例均高于抗CCP陰性組，而BMI低于抗CCP陰性組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組10年內主要骨質疏松性骨折風險及髖部骨折風險差異無統計學意義。

表4 根據抗CCP是否陽性分組

2.5 根據RF是否陽性分組

如表5所示，RF陽性者163例，RF陰性者41例，RF陽性組病情活動度及應用激素比例均高于RF陰性組，而BMI低于RF陰性組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組10年內主要骨折風險及髖部骨折風險差異無統計學意義。

表5 根據RF是否陽性分組

3 討論

FRAX中未將RA病程及病情活動度列為骨折風險的參考評估因素，而這兩個因素是RA患者骨侵蝕及骨質疏松的重要影響因素。Meng等[20]首次應用FRAX工具評估中國RA患者骨質疏松性骨折風險，結果顯示，RA病程及病情活動度是中國RA患者骨質疏松性骨折的重要危險因素。Ratanapha等[21]以232例RA患者為研究對象，結果顯示RA病程及病情活動度是RA患者骨質疏松性骨折的危險因素。日本的一項研究[22]納入了3 972例RA患者，結果提示三個骨折風險組之間病情活動度有顯著差異。其他的一些研究[27-30]也得出類似的結論。我們的研究結果顯示，病程長、病情活動度高的RA患者10年內主要骨質疏松性骨折及髖部骨折風險更高，與以往研究結果相符。

糖皮質激素(GC)在RA患者骨質疏松中的作用爭議較多。一項研究[23]顯示，RA患者每日2.5～7.5 mg的GC仍然可增加骨質疏松發生率。而Haugeberg及Ghazi等[24-25]研究表明小劑量GC(7.5 mg/d)可減慢RA患者骨密度下降。麻璨琛等[26]通過多元回歸分析證實，RA患者骨質疏松及骨折的發生率與GC日劑量無明顯相關，而與GC使用時間有關。而Ratanapha等[21]以FRAX為模型的研究發現，GC日劑量及累積量與RA患者未來10年骨質疏松性骨折風險間無明顯相關性。本研究顯示，GC日劑量及使用時間與RA患者骨質疏松性骨折風險間無統計學差異。但中高風險骨折組GC使用時間較低風險組長，且本研究中應用GC療程<1年的RA患者骨折發生率為12.5 %，而療程>1年的RA患者骨折發生率為26.0 %，骨折發生率隨GC療程增加而升高。但主要原因可能是應用GC患者比例過低(本研究28.1 %，Ratanapha等40 %)，導致未得出統計性差異。此外，FRAX模型中未區分GC使用劑量及療程對骨折風險的影響，也是未能得出統計學差異的原因之一。因此，我們仍建議，長期口服GC的RA患者定期監測骨密度，警惕骨質疏松性骨折的發生，而不能僅通過FRAX評估的骨折風險來進行管理和治療。

對于RF及抗CCP在骨侵蝕及骨質疏松中的作用存在一定爭議。一部分研究認為RF、抗CCP是RA患者骨侵蝕及骨流失的重要危險因素，可增加RA患者骨質疏松性骨折風險[27-33]，然而，以國內為代表的一些研究[34-35]并未發現RF、抗CCP與RA患者10年骨折風險存在相關性。本研究顯示，RF、抗CCP陽性與陰性患者間10年骨折風險差異無統計學意義。國內與國外研究結果差異可能由納入研究人群不同所致，未來仍需要大樣本的臨床研究進一步驗證。

本研究以中國RA患者為研究對象，利用FRAX工具系統分析RA病程、病情活動度、RF、抗CCP、糖皮質激素應用等因素對患者骨折風險的影響，結果表明，RA患者絕經時間長、病程長、病情活動度高者骨質疏松性骨折風險更高，提示這些因素與RA骨質疏松性骨折相關，而FRAX模型中并未將絕經時間、RA病程及病情活動度列為骨折風險的參考評估因素。因此，可能低估了這部分患者的骨折風險，因此，臨床中對RA患者進行骨折風險評估，在應用FRAX同時，應綜合考慮上述骨折危險因素，對這部分患者更應重視骨質疏松的防治，對改善患者預后、降低骨折風險、減輕疾病負擔有重要意義。

本研究存在一定局限性。首先，作為回顧性研究，某些數據可能存在回憶偏倚，如處方糖皮質激素劑量可能與患者實際服用量不同，絕經年齡、父母骨折史等均可能存在一定偏倚。其次，研究數據來源于單中心，樣本量較小，代表性不充分，結論仍需要更好的前瞻性研究進行驗證。再次，本研究中患者大部分接受了雙膦酸鹽及選擇性雌激素受體調節劑等抗骨質疏松藥物的干預，對骨折風險有一定影響，因此，接受藥物治療的RA患者發生骨折的概率可能與未接受藥物治療的患者不同。