不同維生素D狀態下絕經后糖尿病患者骨折風險的臨床研究

蔡玉蘭張子揚羅麗婭陽琰

遵義醫科大學附屬醫院內分泌科，貴州 遵義 563003

骨質疏松性骨折(osteoportic fracture，OPF)是中老年致殘、致死的主要原因之一[1]。隨著人口老齡化，OPF的發病率逐年增加，絕經后2型糖尿病患者由于內分泌激素的變化，發生OPF的風險更高[2]。因此，精準鎖定該類骨折高風險人群，尋找能說明這部分患者骨強度下降的證據，及時給予治療，顯得尤為重要和迫在眉睫。雙能X線骨密度儀測定患者骨密度(bone mineral density，BMD)是臨床上使用最多的評價患者是否骨質疏松的方法，但存在一定的局限性，可能造成大量OPF高風險人群的漏診[3-4]。25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]是維生素D在體內的主要存在形式，具有調控機體鈣、磷水平，促進成骨、維持骨量的作用[5]。2008年WHO推薦使用骨折風險評估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)對患者未來10年發生OPF的風險進行評估，以便及早發現高危人群，及時采取治療措施。該工具納入了部分OPF的危險因素，但未納入不同維生素D狀態下的絕經后2型糖尿病到計算模型中，導致不能精準鎖定該類骨折高風險人群。因此，積極探索該工具在不同維生素D狀態下絕經后2型糖尿病患者OPF發生中的靈敏度和特異性，尋找最佳截點值，對預防OPF的發生具有重要的臨床意義。

1 材料和方法

1.1 研究對象

本研究選取了2019年9月至2020年9月期間在本院內分泌科門診及住院部就診的絕經后2型糖尿病患者604例，按照血清25(OH)D水平將患者分為3組：分別為25(OH)D缺乏組(<20 ng/mL)、25(OH)D不足組(21～29 ng/mL)和25(OH)D正常組(≥30 ng/mL)(電化學發光法)。納入標準：①患者年齡≥50歲；②確診為2型糖尿病；③自然絕經且時間≥1年。排除標準：①1型糖尿病、其他特殊類型糖尿病及糖尿病合并各種急性并發癥者；②伴有各種感染性疾病、自身免疫性疾病(除外類風濕性關節炎)、遺傳性疾病及惡性腫瘤，或伴有惡性潰瘍創面、特異性感染創面等。

1.2 方法

1.2.1一般資料收集：收集患者年齡、糖尿病病程、吸煙、飲酒史，既往骨折史、父母髖部骨折史、糖皮質激素服用史、類風濕性關節炎病史及繼發性骨質疏松病史等資料。所有患者清晨空腹在同一體重秤上測量身高(cm)、體重(kg)。計算體質量指數(body mass index，BMI)=體重(kg)/身高2(m2)。利用糖化血紅蛋白自動分析儀(AC6601型)，采用離子交換高效液相色譜法，測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。電化學發光法測定血清中25(OH)D的水平(美國羅氏，Roche Diagnostics GmbH)。

1.2.2骨密度測定：檢查前要求所有患者取出隨身攜帶的金屬物品，取仰臥位，由本院專業技術人員操作雙能X線骨密度儀測定每位患者的股骨頸和橈骨遠端1/3 BMD，記錄T值。

1.2.3FRAX指數評估：登錄中國FRAX評估網站(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2)，按要求填寫性別、年齡、身高、體重等信息，對于臨床危險因素，按要求回答是或否。不輸入BMD值，經FRAX計算得到患者10年OPF的發生風險(FRAX)，輸入測得的股骨頸和橈骨遠端1/3 BMD值，經FRAX分別計算得到FRAX-股骨和FRAX-橈骨遠端1/3值。

1.2.4ROC曲線的繪制：以患者是否發生OPF為狀態變量，以血清中25(OH)D，橈骨遠端1/3和股骨頸BMD，FRAX、FRAX-股骨頸和FRAX-橈骨遠端1/3為測試變量，繪制ROC曲線，比較曲線下面積(areas under the curve，AUC)，獲取各指標用于OPF風險預測的最佳截點值。

1.3 統計學處理

使用SPSS 23.0統計軟件對患者的基礎資料進行統計分析，符合正態分布的計量資料用(平均數±標準差)表示，采用獨立樣本t檢驗比較兩組差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

3組患者在年齡、糖尿病病程、身高、體重、BMI和HbA1c方面的比較差異無統計學意義。隨著25(OH)D水平升高，患者橈骨遠端1/3和股骨頸的T值均顯著升高(P均<0.01)；FRAX、FRAX-股骨頸和FRAX-橈骨遠端1/3隨著25(OH)D的升高顯著降低(P均<0.001)。3組患者在吸煙、飲酒、OPF相關危險因子、骨質疏松患病及抗骨質疏松藥物的使用人數等頻數分布方面差異也具有統計學意義(P均<0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 Logistic多因素回歸分析

進一步基于Logistic多因素回歸分析探索25(OH)D與OPF發生之間的相關性。MODEL 1納入了糖尿病病程、HbA1c、25(OH)D、橈骨遠端1/3 BMD、股骨頸BMD、FRAX及FRAX-橈骨遠端1/3作為獨立變量，結果顯示，25(OH)D是OPF發生的獨立危險因素(OR：1.18；95 %CI：1.10～1.76；P<0.001)；MODEL 2納入了糖尿病病程、HbA1c、25(OH)D、橈骨遠端1/3 BMD、FRAX、FRAX-橈骨遠端1/3及FRAX-股骨頸作為獨立變量，結果顯示25(OH)D仍然是OPF發生的獨立危險因素(OR：1.36；95 %CI：1.17～2.43；P<0.001)；MOEDL 3納入了前述所有參數作為獨立變量，結果顯示25(OH)D仍然是OPF發生的獨立危險因素(OR：1.25；95 %CI：1.03～2.33；P<0.001)。對納入回歸分析的因子，除糖尿病病程和HbA1c外，均為OPF發生的獨立危險因素，詳見表2。

表2 Logistic多因素回歸分析Table 2 Multiple logistic regression analysis

2.3 各指標評價患者OPF風險的效能

根據患者是否合并OPF，將25(OH)D、橈骨遠端1/3 BMD、股骨頸BMD、FRAX、FRAX-股骨頸及FRAX-橈骨遠端1/3識別OPF風險能力的大小作特征ROC曲線。根據ROC曲線下面積可知，FRAX-股骨頸識別患者發生OPF的風險最優(AUC=0.93)，橈骨遠端1/3 BMD識別患者發生OPF的風險最差(AUC=0.82)。25(OH)D識別患者OPF風險的AUC為0.86，最佳截點值為28.23 ng/mL，靈敏度為50.65 %，特異性為78.66 %，詳見表3、圖1。

圖1 各指標預測OPF發生風險的ROC曲線Fig.1 ROC curve of each indicator to predict the risk of OPF

表3 各指標評定OPF風險的有效性比較Table 3 Comparison of the effectiveness of each index in evaluating risk of osteoporotic fracture

3 討論

雙能X線測BMD是目前臨床上最常用的診斷骨質疏松的方法，參照WHO的診斷標準，T值≥-1.0為正常骨量，-2.5

在所有骨折高風險患者中，高齡女性占據了非常大的比例，而絕經是女性骨量下降、骨質疏松及OPF發生的重要危險因素，對多種族女性BMD的研究結果顯示，絕經后女性髖部和椎體BMD的下降速度分別為0.022 g/cm2/年及0.013 g/cm2/年，而絕經前其椎體和髖部BMD無明顯下降[9]。絕經后女性，是一群獨特的人群，其卵巢功能減退，雌激素水平降低，雌激素骨骼相關效應不斷減少最后甚至消失，使骨質疏松的患病率大幅度升高，呈明顯遞增趨勢，即使是輕微外力作用即可能導致OPF的發生[10-13]。既往的研究還發現，絕經年限與骨質疏松及OPF的發生率之間也具有顯著的正相關[14]。蔣蘭蘭等[15]的研究發現，2型糖尿病患者是一類特殊人群，其BMD值較健康人群顯著降低，且血糖控制不佳的患者其OPF的發生風險顯著增加，增幅達到47 %～62 %[16-17]。FRAX風險預測模型是現在推廣應用最廣泛的OPF預測模型，該模型納入了部分可能影響OPF的危險因素，但未納入是否絕經及是否患糖尿病等對OPF產生關鍵作用的影響因子。老年2型糖尿病患者的OPF風險日益受到人們的關注，絕經后2型糖尿病是其中最常見，最特殊，也是OPF發生風險最高的人群[18]。所以本研究聚焦于絕經后2型糖尿病患者，探討FRAX、25(OH)D及BMD在預測OPF發生中的價值及實用性，探索最佳截點值，用于早發現、早預防這部分患者OPF的發生。我們的研究比較了各指標預測OPF的準確性和特異性，并計算了AUC值，發現靈敏度最高的為納入股骨頸BMD的FRAX，AUC值為0.93，最佳截點值為5.87 %，特異性最高的是股骨頸BMD，AUC值為0.84，最佳截點值為-2.38，可以更有效識別出具有OPF高風險的絕經后2型糖尿病患者，有助于早期干預、及時處理，最大限度預防OPF的發生。

骨質疏松癥的發生與骨代謝密切相關，因此，除了應用BMD和FRAX工具進行骨折風險評估，也應該嘗試尋找更簡便的血液學檢驗指標，不僅能明確骨質疏松的分型，也能盡早發現OPF高危人群，早期開始治療[19]。維生素D在調節鈣、磷平衡中起到重要作用，同時調節骨代謝。當維生素D缺乏時，鈣吸收減少，甲狀旁腺素分泌增加，加速破骨細胞成熟，進一步導致骨量流失。在絕經后2型糖尿病人群中，患者內分泌環境變化顯著，此時維生素D水平的下降會明顯體現在骨骼肌功能下降上，增加患者跌倒和發生OPF的風險[20]。及時發現維生素D缺乏或不足并給予恰當劑量的補充是預防和治療骨質疏松癥的重要手段。本研究顯示，隨著血清中25(OH)D水平的升高，患者股骨頸和橈骨遠端1/3的BMD值均顯著升高，而納入與不納入BMD的FRAX評分均有不同程度降低，表明25(OH)D在OPF中的重要作用。通過3種模型的多因素回歸分析結果顯示，無論是否納入BMD，25(OH)D均與OPF的發生顯著相關，是OPF發生的獨立危險因素。血清中25(OH)D在預測患者發生OPF方面的AUC為0.86，最佳截點值為28.25 ng/mL，靈敏度為50.65 %，特異性為78.66 %。提示當發現患者血清25(OH)D水平低于最佳截點值時，需要盡快補足，以預防OPF的發生。

綜上所述，25(OH)D與絕經后2型糖尿病患者OPF的發生顯著相關，FRAX較BMD在預測患者發生OPF風險方面的靈敏度更高，但特異性較差。提示臨床上可以結合血清中25(OH)D水平，BMD和FRAX評分來綜合判斷患者發生OPF的風險，及早給予干預，補足25(OH)D，最大限度預防OPF的發生，提高患者生活質量，減輕家庭和社會負擔。