不同維持劑量枸櫞酸咖啡因對極早產兒呼吸窘迫綜合征撤機影響：前瞻性隨機對照研究

黎小蘭 蔡岳鞠 張喆 李堅 陳曉文 宋燕燕 周偉

（廣州市婦女兒童醫療中心1.兒童保健部；2.新生兒科，廣東廣州510623）

新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）是NICU病房中常見的呼吸系統疾病，多見于早產兒，胎齡越低，發生率越高。我國多中心研究顯示，胎齡24～＜25周、26～＜27周、28～＜29周、30～＜31周早產兒RDS發生率分別為100%、85.0%、81.0%、55.4%［1］。2019年RDS歐洲共識指南（以下簡稱RDS指南）建議對于生后有自主呼吸的小胎齡早產兒，應盡早給予無創輔助通氣及必要時的肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）治療，可減少氣管插管的發生率［2］。對于重癥RDS、無創通氣失敗的患兒，應給予氣管插管。而長時間機械通氣是支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早產兒視網膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）及顱內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）發生的高危因素［3］。因此，在盡可能提高RDS患兒存活率的同時應最大程度減少潛在不良反應，包括BPD。枸櫞酸咖啡因作為最常使用的甲基黃嘌呤類藥物，臨床最常用的負荷量為20 mg/kg，維持量為5～20 mg/kg［4］。研究表明高維持劑量的咖啡因臨床治療效果可能更有益于早產兒，但同時也可能會引起胃潴留、喂養不耐受、心動過速等不良反應，甚至導致NEC的發生［5］。咖啡因目前主要用于治療早產兒呼吸暫停，而早產兒撤機失敗的一個重要原因是撤機后頻繁呼吸暫停［6］。RDS指南指出咖啡因治療有助于撤機成功。但其最佳治療時間及治療劑量并沒有達成共識［7］。有報道顯示，高維持劑量的咖啡因（10 mg/kg）能降低極早產兒撤機失敗率，縮短機械通氣時間，其評估的主要內容是撤機前48 h內使用咖啡因治療對撤機成功率的影響［8］。但臨床工作中，對于極早產兒咖啡因的首次使用時間建議于生后24 h內開始使用，其對極早產兒RDS撤機的影響尚不清楚。因此，本研究擬通過隨機對照分組，探索在生后早期使用不同維持劑量咖啡因對胎齡≤32周極早產兒RDS撤機成功率及相關臨床并發癥的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2018年12月在廣州市婦女兒童醫療中心出生的早產兒為研究對象。納入標準：（1）胎齡≤32周，出生后表現為進行性呼吸困難，胸片符合RDS診斷標準，無創輔助通氣失敗需氣管插管者；（2）機械通氣時間超過48 h；（3）出生后30 min轉入NICU治療。排除標準：（1）有青紫型先天性心臟病；（2）有喉氣道畸形、遺傳代謝性疾病；（3）放棄治療自動出院者。研究期間符合標準的早產兒共162例，男85例，女77例。本研究已獲得我院倫理委員會批準（穗婦兒科倫第178A01號），患兒家屬知情并簽署同意書。

1.2 治療方法

本研究為前瞻性隨機對照研究，根據隨機數字表法，將納入的早產兒隨機分為咖啡因高劑量組（n=81）和低劑量組（n=81）。兩組患兒出生后根據新生兒復蘇流程進行評估并干預，包括早期無創輔助支持，對無創通氣失敗者及時給予氣管插管。無創通氣失敗指：（1）出生后經矯正通氣步驟后自主呼吸無或弱、心率低于60次/min；或（2）在無創通氣下頻繁出現呼吸暫停伴心率、血氧下降；或（3）在高參數無創通氣下仍表現為明顯呼吸困難，伴低氧血癥和二氧化碳潴留。機械通氣模式采用同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）+容量保證（volume guarantee，VG）+壓力支持（pressure support ventilation，PSV）模式，目標潮氣量初設為5 mL/kg，呼 吸 頻 率（respiratory rate，RR）40次/min，呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）6 cm H2O，吸氣時間（inspiratory time，Ti）0.35 s，吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，FiO2）30%，呼吸機參數根據患兒氧合情況和血氣進行調整。PS在生后6 h內通過氣管導管內滴入，首劑為200 mg/kg的豬肺磷脂注射液，必要時給予第2～3劑（100 mg/kg）。其余基礎治療包括暖箱保暖、心電血氧監護、早期微量喂養、腸外靜脈營養、維持內環境穩定等處理措施。兩組患兒均于生后6 h內給予枸櫞酸咖啡因治療（規格：1 mL∶20 mg，國藥準字：23067，意大利凱西制藥公司），首劑負荷量均為20 mg/kg，30 min內靜脈滴注，24 h后分別給予10 mg/kg的維持劑量，每天1次（高劑量組）和5 mg/kg的維持劑量，每天1次（低劑量組）。當早產兒達完全腸內營養時，咖啡因改為口服方式，口服劑量同靜脈給藥劑量。停藥指征為撤機成功后無呼吸暫停超過7 d，且糾正胎齡≥34周。

1.3 觀察指標

由專人記錄以下各項信息：（1）患兒出生史：包括性別、胎齡、出生體重、分娩方式、5 min Apgar評分、氣管插管地點（分娩間或病房）；（2）母親孕產史：包括產前足療程地塞米松使用、有無B族鏈球菌（group BStreptococcus，GBS）感染、胎膜早破≥18 h、絨毛膜羊膜炎、妊娠糖尿病、妊娠高血壓；（3）主要觀察指標為：撤機后48 h內的再插管率；（4）次要觀察指標：撤機失敗原因（頻繁呼吸暫停、明顯呼吸困難伴血氧不能維持、無創通氣參數較高）、總機械通氣時間（有創和無創）、氧療時間、PS使用情況、住院時間、住院期間并發癥（BPD、ROP、NEC、IVH）、不良反應（心動過速、高血壓、喂養不耐受）、達全腸內喂養時間、體重增長情況（平均每天體重增長量、出院時體重）。

1.4 診斷標準

撤機失敗指拔管后48 h內出現：（1）頻繁呼吸暫停伴心率、血氧下降，無創通氣支持不能改善者；（2）撤機后出現明顯呼吸困難表現，二氧化碳明顯潴留，血氧不能維持者；（3）無創通氣模式參數較高，FiO2超過60%持續超過1 h。

RDS、BPD、ROP、NEC、IVH的診斷標準參考第4版《實用新生兒學》［9］；心動過速指安靜時心率超過180次/min，排除發熱、感染、液體超負荷影響；高血壓指血壓超過同日齡新生兒收縮壓或舒張壓的第95百分位數；喂養不耐受診斷標準：（1）胃殘余量超過前一次喂養量的50%，伴有嘔吐和/或腹脹；或（2）喂養計劃失敗，包括減少、延遲或中斷腸內喂養［10］。

1.5 撤機指征

有創呼吸機拔管指征：（1）目標潮氣量5 mL/kg時監測的吸氣峰壓（peak inspiratory pressure，PIP）15～20 cm H2O，FiO2＜40%，RR降至10～15次/min時自主呼吸強，無明顯呼吸困難，經皮血氧飽和度＞90%；（2）原發疾病改善、病情好轉，X線胸片提示肺部原發病變明顯吸收或好轉。拔管后均給予無創呼吸機支持，開始模式選擇經鼻間歇正壓通氣（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV），參數為PIP 15～20 cm H2O，PEEP 6～8 cm H2O，Ti 0.5～0.6 s，RR 30～40次/min。后續隨著病情好轉逐漸下調參數并改經鼻持續氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）模式。無創呼吸機撤機指征：nCPAP模式下PEEP 2～3 cm H2O，FiO2＜30%時自主呼吸好，無明顯呼吸暫停及呼吸困難表現，經皮血氧飽和度＞90%。

1.6 統計學分析

應用SPSS 20.0統計軟件對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（xˉ±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

兩組患兒在性別、胎齡、出生體重、分娩方式、5 min Apgar評分、氣管插管地點（分娩間或病房）、分娩前使用足療程地塞米松、GBS感染、胎膜早破≥18 h、絨毛膜羊膜炎、妊娠糖尿病、妊娠高血壓等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒基本情況比較

2.2 撤機后48 h內的再插管率及撤機失敗原因

高劑量組撤機后48 h內有5例（6%）需要重新插管，原因包括頻繁呼吸暫停4例，撤機后明顯呼吸困難1例；低劑量組撤機后48 h內有13例（16%）需要重新插管，原因包括頻繁呼吸暫停10例，撤機后明顯呼吸困難2例，無創通氣模式參數較高1例；低劑量組撤機后48 h內再插管率高于高劑量組（χ2=4.000，P=0.046）。

2.3 住院期間輔助通氣及體重增長情況

高劑量組患兒總機械通氣時間及氧療時間均短于低劑量組（P＜0.05）；兩組患兒PS治療量＞200 mg/kg所占比例比較差異無統計學意義（P＞0.05）；高劑量組患兒達全腸內喂養時間稍快于低劑量組，但兩者比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患兒住院時間、平均每天體重增長、出院時體重比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患兒住院期間輔助通氣及體重增長情況比較

2.4 主要并發癥和不良反應

兩組患兒主要并發癥（BPD、ROP、NEC、IVH）和不良反應（心動過速、高血壓、喂養不耐受）發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒主要并發癥和不良反應比較［例（%）］

3 討論

新生兒RDS是導致早產兒傷殘和死亡的重要原因，有資料顯示，RDS致殘率和病死率分別高達30%和25%［11］。對于RDS患兒，早期給予有效的干預措施，可以明顯降低氣管插管率、BPD發生率及病死率。RDS指南強烈推薦早期CPAP聯合PS治療RDS，理念是使無創呼吸支持最大化應用，從而最大程度降低有創機械通氣。因為有創機械通氣時間越長，呼吸機相關性肺炎、BPD、氣胸、腦損傷等的發生風險會明顯增高，會相應增加患兒住院時間、病死率及各種不良并發癥的發生率［12］。國內一項BPD多中心研究結果顯示BPD更多發生在出生胎齡＜32周的男性極低出生體重兒中，而呼吸機相關性肺炎、常頻機械通氣是BPD發生的高危因素［13］。極早產兒拔管后48 h內重新插管可增加BPD的發生風險［14］。因此，對于胎齡＜32周的早產兒，應盡量避免有創機械通氣，但對于無創通氣失敗的重癥RDS患兒仍需要氣管插管，對于這部分患兒，采用有效措施減少有創機械通氣時間，避免撤機后重復插管有相當重要的臨床意義。

早產兒撤機失敗的一個主要原因為撤機后頻繁呼吸暫停，這與早產兒呼吸中樞、肺及各呼吸肌發育不成熟有關。有研究發現出生體重＜1 250 g的早產兒撤機后需重新插管的患兒中，撤機失敗原因中有65%為呼吸暫停和心動過緩［15］。撤機后重新插管將延長有創機械通氣時間，增加BPD、IVH發生風險及病死率［16］。目前RDS指南建議在無創通氣及PS的支持治療下，早期使用咖啡因治療有助于減少呼吸暫停，促進撤機成功。但咖啡因的最佳治療時間及治療劑量并沒有達成共識。多項研究發現生后48 h內使用咖啡因治療除了可明顯改善呼吸暫停外，對減少極低出生體重兒不良結局的發生也有幫助，包括BPD、ROP、IVH［17-18］。目前臨床上推薦的咖啡因負荷量均為20 mg/kg，但其最佳維持劑量尚不統一，范圍多在5～20 mg/kg。在一項針對胎齡＜28周的早產兒回顧性研究中發現10 mg/(kg·d)的高咖啡因維持劑量治療效果優于5 mg/(kg·d)的低維持劑量，可顯著降低臨床需要干預的比例［19］。Wan等［20］發現高維持劑量（10 mg/kg）咖啡因治療可明顯降低早產兒呼吸暫停，降低拔管失敗率，而不會增加不良反應的發生。本研究中，兩組患兒均于生后6 h內給予負荷量咖啡因治療并在24 h后改維持劑量，在首次給藥時間方面符合RDS指南建議的早期用藥，這與我們科室長期自備藥有關，可根據需要隨時給予。兩組患兒撤機失敗率總共為11.1%（18/162），其中撤機后頻繁呼吸暫停所占比例最高，占78%（14/18），結果與文獻報告一致［21］。這部分重癥RDS患兒早期經有創機械通氣及補充PS治療后，隨著肺順應性改善及呼吸機參數下調至撤機，有創通氣時間不長，但由于撤機后胎齡仍小，呼吸中樞、呼吸肌肉發育未成熟，缺少了有力的呼吸支持后出現頻繁的呼吸暫停是這部分病人需重新插管的原因，而咖啡因治療能迅速有效地提高呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，興奮呼吸，減少呼吸暫停，提高每分鐘通氣量，改善肺功能和臨床氧合，降低撤機失敗率。而隨著胎齡和新生兒代謝率增加，咖啡因的半衰期縮短，高維持劑量咖啡因更有利于維持更高的血藥濃度，從而更好作用于呼吸中樞。此外，由于撤機失敗率的減少，高劑量組的總機械通氣時間、氧療時間均短于低劑量組，但兩組患兒BPD、ROP、NEC、IVH的發生率并無差異。我們認為低劑量組患兒雖然總機械通氣時間延長，但重新插管原因多為頻繁呼吸暫停，需要的呼吸機參數及吸氧濃度并不高，對血流動力學及胃腸道喂養影響不大，而ROP的發生風險更多與低胎齡、高吸氧濃度有關［22］，說明兩種不同維持劑量的咖啡因治療是安全有效的。

枸櫞酸咖啡因可拮抗存在于心臟、胃腸道、血管、呼吸及大腦細胞表面的A1和A2受體，引起心動過速、喂養不耐受、高血壓、高血糖等不良反應［23］。研究發現母孕期攝入咖啡因可影響胎兒宮內的生長速度，增加出生時低出生體重兒和小于胎齡兒的發生率，對體重增長的影響可延續到生后，原因可能與咖啡因增加基礎代謝及能量消耗有關［24-25］。在本研究中，我們并未發現兩種不同劑量的咖啡因在心動過速、高血壓、喂養不耐受及體重增長方面出現差異性，同樣說明咖啡因治療是安全的。但由于體重增長受影響的因素較多，包括能量攝入與消耗各方面的評估，可能需要進一步設計方案進行研究。

綜上所述，對于胎齡≤32周的早產兒RDS，在早期無創機械通氣失敗需有創機械通氣下，生后6 h內給予負荷量咖啡因治療，24 h后改高維持劑量的咖啡因（每日10 mg/kg）治療更有利于降低撤機失敗率，減少總機械通氣時間和氧療時間，且無明顯不良反應。本研究不足之處為單中心研究，樣本量不大，可能存在結果偏倚，且未對出院后早產兒神經發育進行追蹤隨訪，今后需擴大樣本量和進行多中心研究進一步證實。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。