養正散結湯聯合放化療治療胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌臨床研究

楊紅斌，王甜甜，張 欣

(1.濟寧醫學院附屬醫院，山東 濟寧 272000； 2.濟寧市兗州區人民醫院，山東 濟寧 272000)

目前，針對胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌患者，臨床常規治療方案以放、化療等綜合治療為主，但部分患者耐受能力較差，且長期化療會損傷患者正常機體細胞[1-2]。中醫研究指出[3]，胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌的基本病機為正氣虧損、瘀毒蘊結、內虛外邪，應以扶正祛邪、解毒散結為治則。養正散結湯由黃芪、白花蛇舌草、佛手、莪術等多種中藥組成，常用于治療胃癌，具有破血祛瘀、消癰散結之功[4]。缺氧誘導因子-1α(Hypoxia inducible factor 1-alpha，HIF-1α)作為一種調節機體氧穩態的重要轉錄因子，在調控血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)轉錄中具有重要作用，且在腫瘤血管生成、細胞增殖等方面具有重要意義[5-6]。目前，養正散結湯聯合放化療對胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌的療效及HIF-1α、VEGF的影響尚不清楚，鑒于此，本研究特取醫院收治的114例胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌患者，獲得滿意效果，期望為臨床診治提供參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2020年1月濟寧醫學院附屬醫院就診的114例胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌患者。依照隨機數字表法分為兩組，各57例。對照組中男32例，女25例；年齡37～75歲，平均(56.24±6.37)歲；腹腔淋巴結轉移時間2～35個月，平均(18.52±6.34)個月；淋巴結轉移癌腫瘤分期：Ⅰ期16例、Ⅱ期27例、ⅢA期11例、ⅢB期3例；原發腫瘤位置：幽門8例、賁門19例、胃體30例。觀察組中男34例，女23例；年齡38～75歲，平均(56.35±6.44)歲；腹腔淋巴結轉移時間3～35個月，平均(18.64±6.41)個月；淋巴結轉移癌腫瘤分期：Ⅰ期15例、Ⅱ期28例、ⅢA期12例、ⅢB期2例；原發腫瘤位置：幽門7例、賁門18例、胃體32例。兩組年齡、性別腹腔淋巴結轉移時間等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。該研究已經通過濟寧醫學院附屬醫院審核批準。

病例納入標準：①患者均行病理組織學確診，無原發灶復發、胸腔積液，且確診前均經胃癌根治術治療；②卡氏評分(Karnofsky，KPS)≥70分；③年齡>18歲；④預計生存時間>6個月；⑤均簽署知情同意書。排除標準：①伴有其他部位原發惡性腫瘤者；②肝腎功能嚴重障礙者；③患精神疾病或存在認知障礙者；④凝血功能障礙者；⑤對本研究治療藥物過敏者；⑥患自身免疫疾病者；⑦哺乳或妊娠期女性。剔除標準：剔除治療期間無法耐受退出研究的。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：采用放化療。放射治療：在CT下定位病灶，并且標記靶區范圍，通過直線加速器實施外照射，劑量為2 Gy/次，1次/d，5 d/周，放射總劑量為45～55 Gy；同時采用替吉奧同步放療序貫化療：給予患者口服替吉奧膠囊(國藥準字H20113281)，40 mg/次，2次/d，早晚餐后15 min口服，口服2周后停服1周，1個周期為3周，治療至患者病情進展或出現嚴重不良反應時停止治療。

1.2.2 觀察組：在對照組治療的基礎上給予養正散結湯聯合治療。處方組成：生黃芪、白花蛇舌草各30 g，制天南星6～10 g，半枝蓮、佛手、莪術各15 g。水煎煮取汁400 ml，每日1劑，早晚各服用1次，200 ml/次，治療2個月后評估療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組患者中醫癥候評分比較：參照參考文獻[7]分別于治療前1天、治療2個月后對兩組中醫臨床癥狀進行評估，包括疲乏、食欲下降、疼痛、失眠、呼吸困難、腹瀉、惡心嘔吐、便秘，每項癥狀0～3分(按照無、輕度、中度、重度分別記為0、1、2、3分)，癥狀累積評分0～24分，分數越高表明患者臨床癥狀越嚴重。

1.3.2 兩組患者的臨床療效比較：治療4周后，參照參考文獻[8]評估近期臨床療效，疾病進展(Progressive disease，PD)：腫瘤增大>25%或出現新的病灶，疾病穩定(Stable disease，SD)：腫瘤消退<50%或腫瘤增大<25%；部分緩解(Partial response，PR)：腫瘤消退>50%；完全緩解(Complete remission，CR)：腫瘤全部消除。臨床控制率=(SD +CR +PR)例數/總例數×100%。

1.3.3 兩組血清指標水平：分別于治療前1天、治療2個月后采集兩組患者的4 ml空腹靜脈血，離心轉速為3500 r/min，離心半徑為6 cm，離心時間為10 min，對兩組患者的血清VEGF及HIF-1α水平通過酶聯免疫吸附法進行檢測，試劑盒均購自上海廣銳生物科技有限公司。

1.3.4 兩組T淋巴細胞、NK細胞水平：取上述血清，治療前1 天、治療2個月后分別采用流式細胞儀(型號：Epic-sXL型)對兩組患者的外周T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+)及NK細胞水平進行檢測。試劑盒購自上海研生實業有限公司。

1.3.5 安全性：參照參考文獻記錄治療期間兩組患者脫發等Ⅰ-Ⅳ級不良反應的發生情況。預后：通過電話對患者或家屬進行隨訪，每3個月隨訪1次，共隨訪1年，終點事件為全因死亡，比較兩組患者的總生存期(Overall survival，OS)及無進展生存期(Progression-free survival，PFS)。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析。計數資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗，若理論頻數為1～5則需校正；符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，用t檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗組間生存率。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后中醫臨床癥狀評分比較 見表1。兩組治療前的中醫臨床癥狀評分比較無統計學差異(P>0.05)；兩組治療后的中醫臨床癥狀評分均低于治療前(P<0.05)，且觀察組比對照組低(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后中醫臨床癥狀評分比較(分)

2.2 兩組患者近期臨床療效比較 見表2。對照組臨床控制率為66.67%，觀察組臨床控制率為84.21%，與對照組相比，研究組臨床控制率更高(P<0.05)。

表2 兩組患者近期臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后血清HIF-1α、VEGF比較 見表3。兩組治療前的血清VEGF、HIF-1α水平比較無統計學差異(P>0.05)；兩組治療后的血清HIF-1α水平均升高(P<0.05)，且觀察組更高(P<0.05)；治療后，兩組的血清VEGF水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組比對照組高(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血清HIF-1α、VEGF比較(pg/ml)

2.4 兩組患者治療前后CD4+、CD8+及NK細胞水平比較 見表4。兩組患者治療前的CD4+、CD8+及NK水平比較均無統計學差異(P>0.05)；觀察組治療后CD8+水平較治療前降低(P<0.05)，對照組NK、CD4+、CD8+水平均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組NK、CD4+水平均升高(P<0.05)，觀察組NK、CD4+、CD8+水平均高于對照組(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后CD4+、CD8+及NK細胞水平比較(%)

2.5 兩組患者安全性比較 見表5。兩組治療期間Ⅲ和Ⅳ級不良反應發生率對比無統計學差異(P>0.05)。

表5 兩組患者安全性比較[例(%)]

2.6 兩組患者PFS和OS比較 見圖1、2。隨訪1年，對照組和觀察組均有1例患者丟失，不計入統計。觀察組和對照組中位PFS分別為7.12個月(3.786個月～10.872個月)和5.64個月(1.742個月～9.125個月)，兩組PFS曲線比較，差異有統計學意義(P=0.034)；觀察組和對照組中位OS分別為8.79個月(5.684個月～11.412個月)和6.24個月(3.754個月～9.451個月)，兩組OS曲線比較，差異有統計學意義(P=0.002)。

圖1 兩組患者PFS曲線

圖2 兩組患者OS曲線

3 討 論

胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌患者普遍采用放化療綜合治療，但長期化療會在一定程度上影響患者正常的免疫系統功能，其在延長生存時間方面仍不甚理想[9-11]。目前，中西醫結合在多種惡性腫瘤中取得良好效果[12-13]。相關研究指出[14]，胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌屬于本虛標實之證，屬正衰而毒、痰、瘀強盛，而中醫更注重扶正祛積、活血化瘀，應以扶正祛邪、解毒散結為治則。

本研究中，觀察組治療后臨床控制率顯著高于對照組，且中醫癥候評分更高，提示采用養正散結湯聯合放化療治療胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌患者，可改善患者的臨床癥狀，療效確切。養正散結湯由黃芪、白花蛇舌草、佛手、莪術等多種中藥組成，其中黃芪味甘，性微溫，歸屬于肺、脾經，具有扶正益氣之功；白花蛇舌草味微苦，歸屬于大腸、小腸、胃經，具有消癰散結、清熱解毒之功；佛手味苦，性溫，歸屬于肺、肝經，具有理氣化痰之功；莪術味辛，性溫，歸屬于脾、肝經，具有破血祛瘀之功，諸藥合用，共奏扶正益氣、清熱解毒、理氣化痰、破血祛瘀、消癰散結之功[15]。相關研究指出[16]，養正散結湯能夠抑制腫瘤細胞的轉移、復制等，CD4+、CD8+、NK細胞與機體的免疫功能密切相關，可參與人體內多種免疫反應，本研究結果顯示，觀察組治療后CD4+、CD8+及NK細胞水平比對照組高，提示養正散結湯聯合放化療治療胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌患者，可調節機體的免疫炎性反應。相關研究指出[17]，HIF-1α在腫瘤、缺氧、細胞凋亡等多種病理過程中具有重要意義，多數腫瘤患者血清HIF-1α表達異常。既往研究指出[18-19]，在細胞或組織缺氧中血清VEGF表達與HIF-1α密切相關，一方面缺氧可促進VEGF、HIF-1α表達，另一方面能夠誘導HIF-1α降解，且VEGF可在血管內皮受體中作用，可激活缺血轉導通路。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清VEGF水平低于對照組，觀察組血清HIF-1α水平高于對照組，提示采用養正散結湯聯合放化療治療胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌患者，可調節血清HIF-1α、VEGF水平。本研究結果顯示，觀察組中位PFS和中位OS均高于對照組，提示采用養正散結湯聯合放化療治療胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌患者，可延長生存時間。既往研究[20]采用祛邪消積湯聯合放化療治療胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌患者，可改善患者的免疫功能及血清VEGF水平，延長生存時間。

本研究中，治療期間兩組血小板減少、脫發等Ⅲ和Ⅳ級不良反應發生率相近，提示養正散結湯聯合放化療治療胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌患者較安全。養正散結湯中的各中藥成分合理配伍，且藥性較為平和，用法、用量均符合中醫治療規范[21]。

綜上所述，采用養正散結湯聯合放化療治療胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌患者，療效顯著，可延長生存時間，改善機體免疫功能及血清HIF-1α、VEGF水平，且較安全。但介于本研究選取病例有限，后續仍需擴大樣本量，來深入探討養正散結湯聯合放化療對胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移癌的療效及HIF-1α、VEGF的影響。