黃芪顆粒聯合貝伐單抗對老年轉移性結直腸癌患者血清TIMP-1、MMP-7和P53水平的影響

張之蕙 費梅 孫美娟

(蘇州大學附屬第一醫院中醫科，江蘇 蘇州 215000)

結直腸癌是世界范圍內第三大最常見的癌癥〔1〕。據統計，約35%患者在診斷時已發現轉移，多達50%的非轉移性結直腸癌患者后期也會出現轉移〔2〕。手術切除和圍術期化療(包括使用分子靶向藥物)等治療方案從根本上改變了轉移性結直腸癌患者的整體生存率〔3〕。貝伐單抗、奧沙利鉑和卡培他濱組成的化療方案是轉移性結直腸癌常用的化療組合，可有效改善患者生存質量，延長生存時間，但具有一定毒副作用〔4〕。因此有必要尋找更為安全有效的治療方案，以進一步提高治療效果。傳統中藥黃芪常用于治療感冒、腹瀉和厭食癥等。越來越多的研究表明黃芪是一種潛在的抗腫瘤藥物，在治療結直腸癌方面已取得重大進展〔5,6〕。本研究旨在探究黃芪聯合貝伐單抗、奧沙利鉑和卡培他濱對老年轉移性結直腸癌的臨床療效及對腫瘤標志物P53、金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-1和基質金屬蛋白酶(MMP)-7水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2021年2月蘇州大學附屬第一醫院收治的70例轉移性結直腸癌患者。診斷標準按照美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)2017年發布的《結直腸癌臨床實踐指南》，排除患有其他惡性腫瘤者、肝腎功能障礙者、患有心血管疾病者、化療不耐受者。按照隨機數字法將患者分為觀察組和對照組，各35例。本研究征得醫院倫理委員會批準，且所有患者及其家屬簽署知情同意書，兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較〔n(%)，n=35〕

1.2治療方法 對照組給予貝伐單抗聯合奧沙利鉑和卡培他濱治療方案：靜脈注射貝伐單抗注射(德國Roche Pharma公司生產，注冊證號：S20170035，7.5 mg/kg，第1天)和奧沙利鉑注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H20050963，130 mg/m2，第1天)，口服卡培他濱(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H20133365，2.5 g/m2，每天1次，第1～14天)，服用14 d，停藥7 d，21 d為1個療程，連續治療2個療程。治療組：在貝伐單抗聯合奧沙利鉑和卡培他濱治療方案的基礎上給予黃芪顆粒(四川百利藥業有限責任公司生產，4 g/袋，3次/d，1袋/次)。在治療過程中，患者若出現嘔吐給予昂丹司瓊止吐，患者出現手足綜合征給予維生素B6和尿素霜治療，患者出現粒細胞減少給予重組人粒細胞刺激因子治療。

1.3血清TIMP-1、MMP-7和P53水平檢測 在治療前后于清晨分別抽取兩組空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，收集上層血清保存于-80℃冰箱。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測患者血清中TIMP-1、MMP-7和P53抗體水平，ELISA試劑盒由Thermo Fisher Scientific公司生產。

1.4臨床療效評估 療效評價：在兩組治療期間，檢測患者血常規、肝腎功能，每個療程結束采用CT和腫瘤標志物檢測患者治療情況。參照RECIST1.1實體瘤療效評價標準〔7〕評價治療療效，將總體療效評價分為完全緩解(CR)：治療后腫瘤病灶完全消失，并至少維持1個月；部分緩解(PR)：治療后腫瘤病灶體積縮小>30%，并至少維持1個月；疾病穩定(SD)：治療后腫瘤病灶體積增大<25%或縮小<50%，且無新病灶出現；疾病進展(PD)：治療后腫瘤病灶體積增大程度≥25%或出現新病灶。總有效率=(CR例數+PR例數)/總例數×100 %。不良反應評價：在治療期間觀察兩組不良反應發生情況，包括嘔吐、手足綜合征、血小板減少、肝功能異常等。對完成治療的患者進行電話隨訪1個月，記錄治療后不良反應。生活質量改善評價：采用Karnofsky功能狀態評分(KPS，百分法)〔8〕評價兩組生活質量。治療后患者KPS評分上升≥10分為生活質量提高，KPS評分下降≥10分為生活質量降低，在兩者之間為生活質量穩定。

1.5統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療效果比較 對照組治療總有效率高于對照組，有統計學差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療效果比較〔n(%)，n=35〕

2.2兩組治療前后血清TIMP-1、MMP-7和P53水平比較 治療前兩組血清TIMP-1、MMP-7和P53抗體水平無顯著差異(P>0.05)。治療后兩組顯著下降，且治療組顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清TIMP-1、MMP-7和P53抗體水平比較

2.3兩組不良反應比較 兩組均出現不同程度的不良反應，其中出現最多的不良反應為腸胃反應(惡心或嘔吐)，另外有部分患者出現手足綜合征、肝功能受損等不良反應。兩組不良反應發生率無統計學差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較〔n(%)，n=35〕

2.4兩組生活質量改善情況比較 兩組生活質量改善情況無顯著差異(χ2=3.381，P=0.184)，見表5。

表5 兩組生活質量改善情況〔n(%)，n=35〕

3 討 論

據統計，中國結直腸癌新發病例數和死亡人數居世界首位。近年來中國新增結直腸癌病例遠高于其他國家和地區〔9〕。早期結直腸癌的5年生存率超過90%，但轉移性結直腸癌的存活率不到14%，預后極差〔10〕。因此，如何延長轉移性結直腸癌患者的存活時間、減少患者痛苦、提高生活質量是亟待解決的問題。

黃芪在中國入藥已有2 000余年歷史，研究表明黃芪具有抗腫瘤作用，如乳腺癌、肺癌和卵巢癌等〔11〕。黃芪可單獨使用或與其他藥物配合使用。王月等〔12〕發現黃芪注射液可有效減輕奧沙利鉑化療導致的神經毒性，增強患者周圍神經傳導功能；Cao等〔13〕研究表明黃芪聯合順鉑化療有助于增強非小細胞肺癌患者生存率和降低血小板毒性。貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑和卡培他濱治療方案是治療結直腸癌常用的化療方案，但尚不清楚黃芪聯合貝伐珠單抗、奧沙利鉑和卡培他濱是否有助于進一步改善患者臨床療效。本研究結果顯示，在貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑和卡培他濱化療方案的基礎上增加口服黃芪顆粒治療有助于改善患者的臨床療效，且不會增加患者的不良反應發生率。研究證實，MMP家族蛋白參與周圍組織的腫瘤侵襲及轉移形成和逃避免疫系統。其降解細胞外基質成分甚至非基質蛋白的能力有助于腫瘤侵襲和轉移擴散〔14〕。在結直腸癌中，在轉移性結直腸癌中已發現MMP-7高表達與患者不良預后有關〔15〕。TIMP-1被認為是MMPs的內在抑制劑家族，在調節MMP活性中起重要作用。TIMP-1水平失調也是胃腸道惡性腫瘤發展的重要因素，在大部分轉移性結直腸癌患者血清中檢測到TIMP-1的濃度升高〔16〕。因此，血清中TIMP-1和MMP-7水平可反映結直腸癌腫瘤細胞侵襲、轉移和血管生成情況〔17〕。黃芪顆粒和貝伐單抗聯合化療改善患者臨床效果可能與TIMP-1和MMP-7水平降低有關，黃芪顆粒的輔助使用可能進一步通過抑制TIMP-1和MMP-7水平從而抑制結直腸癌腫瘤的血管生長和轉移，從而抑制其轉移能力。血清P53抗體是一種歷史悠久的腫瘤標志物。P53蛋白參與各種功能，包括DNA修復、細胞周期控制和細胞凋亡等〔18〕。在幾乎所有類型的癌癥患者中發現P53抗體水平升高。因此，血清P53抗體已被鑒定為幾種類型癌癥有用的早期診斷或預后標志物。有研究表明在結直腸癌中，P53水平升高與腫瘤生長、轉移顯著相關〔19〕。本研究結果說明黃芪和貝伐單抗聯合化療可進一步改善老年結直腸癌患者的臨床治療效果。

貝伐單抗聯合化療通常會導致患者出現胃腸功能損傷、肝腎功能損傷、中性粒細胞減少、手足口癥、皮炎和口腔炎等不良反應。本研究結果與前人研究結果相似，汪東杰等〔20〕發現黃芪注射液可改善乳腺癌患者化療后腸胃不良反應和體質狀況；宋紀強等〔21〕研究也顯示黃芪對結直腸癌化療患者食欲不振和惡心嘔吐具有緩解作用；另外服用黃芪可提高卵巢癌術后化療患者的免疫功能〔22〕。總之，黃芪對緩解化療造成的不良反應具有一定作用。另外，本研究發現短期內兩組生活質量改善情況無顯著差異。可能與入組患者人數較少、患者腫瘤惡性程度較高及治療療程較短有關。

綜上，黃芪顆粒聯合貝伐單抗化療方案可改善老年轉移性結直腸癌患者的近期臨床療效，且具有較高的安全性。