老年急性髓系白血病患者血小板輸注治療短期預后及影響因素

李偉 高彩鳳 柴鐵

(唐山市工人醫院，河北 唐山 063000)

目前，臨床治療急性髓系白血病(AML)仍以藥物為主，而血小板輸注治療是AML進行細胞毒性化療后的支持性治療措施之一，以預防血小板減少或預防出血〔1〕。但部分AML患者接受血小板輸注治療后短期預后仍欠佳，血小板計數未明顯增加，出血癥狀也未得到明顯控制，還可能會出現發熱、過敏等不良反應，病情仍有惡化風險〔2〕。因此，盡早明確影響老年AML患者血小板輸注治療短期預后的因素，并及時采取合理干預意義重大。目前，臨床有關AML預后情況的影響因素研究較多，且已證實年齡、功能狀態(PS)評分等因素均可導致預后不良〔3〕。但上述因素是否也作為老年AML患者血小板輸注治療的短期預后影響因素尚無統一定論，且相關研究較少。為更好地改善老年AML患者血小板輸注治療的短期預后情況，本研究將重點觀察醫院老年AML患者血小板輸注治療的短期預后情況，并分析短期預后不良可能的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究的實施獲得醫院倫理委員會批準。前瞻選取2017年10月至2019年10月醫院收治的120例老年AML患者，全部患者及家屬知情研究內容，并簽署同意書。120例患者中男性67例，女性53例；年齡60～80歲，平均年齡71歲；FAB分型〔4〕：M1：5例、M2：39例、M4：26例、M5：23例、M5：17例、M6：10例。

1.2入選標準 (1)納入標準：①符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南(2017年版)》〔5〕中AML相關診斷標準，且經骨髓象、血常規等檢查確診；②血小板計數<20×109/L的患者；③年齡≥60周歲。(2)排除標準：①伴有血栓性血小板減少性紫癜的患者；②伴有肝素誘導血小板減少癥的患者；③直接壓迫法、局部處理可控制的出血；④Karnofsky功能狀態(KPS)評分〔6〕<60分；⑤合并肝腎功能損害或心功能損害的患者；⑥藥物過敏史；⑦急性早幼粒細胞白血病患者；⑧遺傳學異常；⑨有其他血液病病史的患者。

1.3方法

1.3.1治療方法 血小板輸注治療：使用ABO血型配合的去白細胞單采血小板，嚴格按照標準流程采制血小板，每次輸注1個治療量，依據患者情況控制輸注時間在30～45 min范圍內。常規化療：參照指南，實施標準劑量化療：阿糖胞苷100 mg/m2，1次/d，同時可聯合伊達比星8～12 mg/m2，1次/d；或柔紅霉素40～60 mg/m2，1次/d；或米托蒽醌6～8 mg/m2，1次/d，7 d為1個療程，共治療4～6個療程。對于不符合標準劑量化療的患者實施低強度化療：地西他濱20 mg/m2，1次/d，連續治療5～10 d；小劑量阿糖胞苷20 mg，2次/d，連續10 d，4～6 w為1個療程。

1.3.2短期預后評估及分組方法 全部患者完成化療與血小板輸注治療后，均隨訪12個月。隨訪結束時，以患者病死或存活作為判定短期預后的標準，將存活的患者視為預后良好，病死的患者視為預后不良。

1.3.3基線資料調查方法 自制基線資料調查問卷，記錄患者基線資料，內容包括：①性別(男，女)；②年齡：劃分為高齡(≥75歲)、老年(60歲≤年齡<75歲)；③有無吸煙史：一生連續或累計吸煙6個月或以上；④有無飲酒史：飲酒時間>5年，每次攝入酒精量>10 g；⑤有無合并高血壓：不同時間內連續3次收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mmHg；⑥有無合并糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；⑦體重指數(BMI)：正常(BMI≤23.9 kg/m2)、肥胖或超重(BMI>23.9 kg/m2)；⑧有無感染發熱：可通過查體、血常規等檢查確診；⑨有無脾腫大：仰臥位或側臥位能摸到脾邊緣即視為脾大；⑩有無彌散性血管內凝血：可經實驗室檢查確診。

1.3.4實驗室指標檢測方法 血小板抗體：采集患者入院當天的空腹靜脈血5 ml，以3 000 r/min的離心速度離心5～10 min，制備成血小板混懸液。分別向陰性對照、陽性對照和樣本孔內加入50 μl血小板混懸液，再次以3 000 r/min的離心速度離心10 min進行離心處理，并洗滌3遍。分別加入低離子溶液。孵育30 min，洗滌5遍，分別向各孔內加入50 μl的抗人免疫球蛋白G和50 μl指示紅細胞，輕輕震蕩混勻。使用張家港市唐偉機械有限公司的平式離心機200 r/min離心5 min，最后判定結果。結果判定標準：陽性或弱陽性：指示細胞散開在反應孔底部平鋪，或指示細胞只結合到部分孔底，結合的區域比陰性對照大，表明受檢患者的血清或血漿中含有血小板抗體。陰性：指示細胞在反應孔底部中央形成細胞聚集，表明受檢患者的血清或血漿中不含有血小板抗體。

1.4統計學方法 采用SPSS24.0軟件進行χ2檢驗；生存函數分析采用Kaplan-Meier檢驗，采用COX回歸分析行影響因素檢驗。

2 結 果

2.1生存時間 隨訪結束時，120例老年AML患者中，有23例患者病死，病死率為19.17%；患者平均生存時間為10.98(95%CI：10.54～11.42)個月。

2.2不同臨床特征老年AML患者預后比較 有感染發熱、脾腫大、彌散性血管內凝血、血小板抗體陽性的老年AML患者病死率高于無感染發熱、無脾腫大、無彌散性血管內凝血、血小板抗體陰性的老年AML患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同臨床特征老年AML患者預后情況比較〔n(%)〕

2.3COX回歸分析 將2.2組間基線資料比較結果顯示差異有統計學意義的變量作為自變量納入并進行變量說明感染發熱有為1，無為0；脾腫大有為1，無為0；彌散性血管內凝血有為1，無為0；血小板抗體陽性為1，陰性為0。將老年AML患者血小板輸注治療的短期預后情況作為因變量(1=預后不良，0=預后良好)，經COX回歸分析結果顯示，感染發熱、脾腫大、彌散性血管內凝血、血小板抗體陽性均是老年AML患者血小板輸注治療的短期預后不良的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 老年AML患者血小板輸注治療的短期預后影響因素的COX回歸分析結果

3 討 論

骨髓增生異常綜合征、白血病等血液病患者均需接受血小板輸注治療，以減少惡性血液病患者因化療所帶來的出血風險〔7〕。但仍有部分患者接受血小板輸注治療后的短期預后欠佳，病死風險高。因此，探討分析影響老年AML患者血小板輸注治療短期預后的因素，并盡早進行合理干預尤為必要。

范祎等〔8〕研究指出，60歲以上的AML患者僅5%～15%可獲得長期生存，不能耐受強化化療的老年AML患者的中位生存時間僅5～10個月。本研究平均生存時間，與上述研究結果一致，表明老年AML患者血小板輸注治療的短期預后不良風險高，早期干預尤為關鍵，而早期干預則需明確影響預后的相關因素。本研究將全部可能的因素納入，通過COX回歸分析發現，感染發熱、脾腫大、彌散性血管內凝血、血小板抗體陽性均是老年AML患者血小板輸注治療短期預后不良的影響因素。

感染發熱可使患者體內產生白細胞介素(IL)-1、IL-6等多種炎性因子，激活巨噬細胞，且細菌的脂多糖可使血小板參與炎癥反應中，繼而大量消耗血小板，破壞血小板結構，最終造成血小板輸注治療無效，增加預后風險〔9，10〕。對此，建議老年AML患者在接受治療前，明確是否存在感染、發熱等情況，對于存在感染、發熱的患者可及時實施抗感染、物理降溫等干預，以改善感染發熱情況，繼而減少短期病死的發生，改善患者預后。

血小板進入脾臟后，可被脾臟里巨噬細胞破壞、吞噬，當脾臟增大后，被破壞的血小板會隨之增加，易導致血小板輸注無效，從而增加出血風險，影響短期預后〔11，12〕。但目前有關脾腫大影響血小板輸注效果的研究仍較少，具體機制尚不明確。因此，未來還需進一步研究、探索脾腫大對血小板輸注效果的影響情況及具體機制。

合并彌散性血管內凝血的患者體內會過度生成病理性凝血酶，并產生大量的微血栓，該過程會消耗大量的血小板，從而可導致血小板輸注無效，患者短期預后欠佳〔13，14〕。對此，建議有彌散性血管內凝血的老年AML患者可在醫生指導下，使用肝素治療，積極糾正彌散性血管內凝血狀態，達到改善患者預后的目的。

血小板抗體是指患者體內產生了對自身血小板糖蛋白的自身抗體，包括人類白細胞抗原抗體和人類血小板抗原抗體〔15，16〕。對于存在血小板抗體的患者，當血小板的糖蛋白與血小板抗體結合后，經脾臟過濾時會被單核巨噬細胞識別、吞噬，繼而破壞血小板，導致血小板數量大幅減少，易導致血小板輸注無效，繼而影響預后〔17，18〕。對此，建議老年AML患者接受血小板輸注治療前應及時接受血小板抗體檢測，若檢測結果為陽性，則進一步鑒定抗體類型，選擇交叉配型相合的血小板，以促進治療效果，減少病死，改善短期預后。

綜上部分老年AML患者血小板輸注治療時伴有較高的短期預后風險，可能與患者感染發熱、脾腫大、彌散性血管內凝血、血小板抗體陽性等因素有關，臨床可針對上述因素制定合理干預計劃，如及時進行血小板抗體檢測、控制感染等，可能對改善老年AML患者的短期預后有積極意義。