脂肪肝與老年乙肝患者肝硬化及乙肝表面抗原血清清除率的相關(guān)性

張瑜 路青華 曹海芳 張生榮 王虎德

(青海省第四人民醫(yī)院 1肝病一病區(qū)，青海 西寧 810000;2科教科)

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，在全球感染超過2.4億人，慢性感染也是誘導(dǎo)肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生的主要原因之一〔1〕。雖然乙肝表面抗原(HBsAg)轉(zhuǎn)陰并不一定代表HBV感染徹底治愈，但是其清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換是抗病毒治療的理想終點(diǎn)〔2〕。脂肪肝包括酒精性和非酒精性是全球慢性肝損傷的另一個(gè)常見原因，研究指出脂肪肝若未得到有效控制，極大可能進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌〔3～5〕。慢性乙型肝炎患者中FL發(fā)生率為14%～70%〔6〕，但其是否與肝硬化存在關(guān)聯(lián)尚不清楚。因此本研究擬探討脂肪肝與老年乙肝患者肝硬化及HBsAg血清清除率的相關(guān)性。

1 對象和方法

1.1研究對象 選擇2018年2月至2020年1月青海省第四人民醫(yī)院治療的196例老年慢性乙型肝炎患者，其中男101例，女95例，年齡(70.84±6.02)歲，根據(jù)是否合并脂肪肝分為脂肪肝組(n=58)與非脂肪肝組(n=138)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合慢性乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥60歲；③均接受規(guī)范抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物性肝炎或自身免疫性肝病；②有慢性丙型肝炎病史；③既往有肝臟手術(shù)史；④既往有器官移植或免疫抑制治療史；⑤患者依從性差或臨床資料不完整等。本研究獲得患者同意及醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2檢查指標(biāo) 標(biāo)準(zhǔn)化條件下，所有患者采集空腹靜脈血樣以測定血清肌酐(Cr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、尿酸、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平。采用時(shí)間分辨免疫熒光分析法檢測血清HBsAg及乙肝e抗原(HBeAg)水平，采用實(shí)時(shí)定量熒光 PCR 檢測儀檢測血清 HBV DNA 載量。

1.3評估指標(biāo) 脂肪肝的定義是指在超聲或計(jì)算機(jī)斷層檢查過程中明確發(fā)現(xiàn)肝臟存在脂肪浸潤。肝硬化則是在B 超檢查發(fā)現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)、門脈系統(tǒng)輕度擴(kuò)張、脾臟腫大及肝靜脈狹窄等或典型的臨床表現(xiàn)，如黃疸、腹水及靜脈曲張出血等。HBsAg血清清除定義為連續(xù)HBsAg定量檢測<0.05 IU/ml至少12個(gè)月。所有患者出院后通過門診進(jìn)行隨訪，每1個(gè)月至少隨訪一次，隨訪時(shí)進(jìn)行抽血檢查和肝臟超聲或CT檢查。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行配對t檢驗(yàn)，秩和檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。對老年乙肝患者肝硬化及HBsAg血清清除率的影響因素進(jìn)行Logistic多因素回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1研究對象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床特征 脂肪肝組ALT及AST水平均明顯高于非脂肪肝組，而HBV DNA水平明顯低于非脂肪肝組(P<0.05)。其他指標(biāo)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床特征比較

2.2兩組肝硬化發(fā)生率及HBsAg血清清除率比較 根據(jù)超聲檢查接血清學(xué)檢查結(jié)果，脂肪肝組肝硬化發(fā)生率為37.9%，明顯高于非脂肪組(11.6%，P=0.008)；脂肪肝組HBsAg血清清除率為46.6%，明顯高于非脂肪組(13.0%，P<0.001)。

2.3老年乙肝患者肝硬化及HBsAg血清清除率影響因素的多因素分析 多因素的分析結(jié)果顯示在調(diào)整高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒及其他協(xié)變量后，脂肪肝是老年乙肝患者肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR：1.88; 95%CI：1.36～3.97;P=0.006)，且脂肪肝同樣是老年乙肝患者HBsAg血清清除率的影響因素(OR：0.73; 95%CI：0.25～0.85;P=0.002)。見表2。

表2 老年乙肝患者肝硬化及HBsAg血清清除率影響因素的多因素分析結(jié)果

模型1為未調(diào)整模型，模型2調(diào)整吸煙與飲酒，模型3在模型2基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整糖尿病和高血壓，模型4在模型3基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整肝腎功能，模型5在模型4基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整血脂，模型6在模型5基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整HBeAg 和HBV HBV DNA，模型7在模型6基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整抗病毒治療藥物

3 討 論

本研究表明老年慢性乙肝患者中脂肪肝肝硬化的發(fā)生率及HBsAg血清清除率存在顯著的相關(guān)性，與非脂肪肝患者相比，脂肪肝組患者肝硬化的發(fā)生率和及HBsAg血清清除率更高。本研究還發(fā)現(xiàn)脂肪肝組ALT及AST水平均明顯高于非脂肪肝組，而HBV DNA水平明顯低于非脂肪肝組，這也說明脂肪肝在老年慢性乙肝患者中會增加肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但可抑制乙肝病程的進(jìn)展。

研究指出，非酒精性脂肪肝病不僅能夠表現(xiàn)出與酒精性肝病類似的脂肪變性和炎癥反應(yīng)，且會在原有肝臟損害的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重肝細(xì)胞的壞死，促進(jìn)肝臟疾病肝功能的惡化，不利于患者的預(yù)后〔7，8〕。而非酒精性脂肪肝病可能與膳食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣、胰島素抵抗、遺傳易感性及全身的代謝紊亂密切相關(guān)〔9～11〕。非酒精性脂肪肝患者均存在不同程度的肝纖維化，隨著病情的不斷進(jìn)展，患者的肝纖維化程度也在不斷加重，進(jìn)而發(fā)展為肝硬化甚至肝癌〔12〕。本研究結(jié)果也同樣證實(shí)脂肪肝在老年慢性乙肝患者中會增加肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究還發(fā)現(xiàn)脂肪肝在老年慢性乙肝患者中會增加HBsAg血清清除率，實(shí)際上之前的研究指出脂肪肝與HBV DNA水平呈負(fù)相關(guān)〔13〕，這是因?yàn)橹靖螌?dǎo)致肝細(xì)胞合并脂肪變性和炎癥反應(yīng)，后者可能會抑制HBV DNA的復(fù)制過程〔14〕。而在進(jìn)一步的動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)合并脂肪變性時(shí)，小鼠肝內(nèi)乙肝病毒相關(guān)抗原表達(dá)水平和病毒復(fù)制過程均會明顯降低〔15〕。也有研究指出可能是脂肪肝造成HBsAg在胞質(zhì)分布的改變，從而導(dǎo)致其在血清中的清除率明顯升高〔16〕，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

當(dāng)然本研究也存在一定的局限性，首先，回顧性的研究由于條件的限制，研究對象的乙肝病毒感染持續(xù)時(shí)間并未納入?yún)f(xié)變量，也并未收集可真實(shí)反映肝纖維化程度的血清學(xué)指標(biāo)，如Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白及透明質(zhì)酸酶等〔17〕。其次，研究對象均為老年患者，部分患者可能存在免疫力低下，對血清學(xué)檢查結(jié)果會產(chǎn)生一定的偏倚，因此需要大樣本、多中心的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。