脂肪肝與老年乙肝患者肝硬化及乙肝表面抗原血清清除率的相關性

張瑜 路青華 曹海芳 張生榮 王虎德

(青海省第四人民醫院 1肝病一病區，青海 西寧 810000;2科教科)

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，在全球感染超過2.4億人，慢性感染也是誘導肝硬化和肝細胞癌發生的主要原因之一〔1〕。雖然乙肝表面抗原(HBsAg)轉陰并不一定代表HBV感染徹底治愈，但是其清除或血清學轉換是抗病毒治療的理想終點〔2〕。脂肪肝包括酒精性和非酒精性是全球慢性肝損傷的另一個常見原因，研究指出脂肪肝若未得到有效控制，極大可能進展為肝硬化甚至肝癌〔3～5〕。慢性乙型肝炎患者中FL發生率為14%～70%〔6〕，但其是否與肝硬化存在關聯尚不清楚。因此本研究擬探討脂肪肝與老年乙肝患者肝硬化及HBsAg血清清除率的相關性。

1 對象和方法

1.1研究對象 選擇2018年2月至2020年1月青海省第四人民醫院治療的196例老年慢性乙型肝炎患者，其中男101例，女95例，年齡(70.84±6.02)歲，根據是否合并脂肪肝分為脂肪肝組(n=58)與非脂肪肝組(n=138)。納入標準：①均符合慢性乙肝診斷標準；②年齡≥60歲；③均接受規范抗病毒治療。排除標準：①藥物性肝炎或自身免疫性肝病；②有慢性丙型肝炎病史；③既往有肝臟手術史；④既往有器官移植或免疫抑制治療史；⑤患者依從性差或臨床資料不完整等。本研究獲得患者同意及醫院倫理委員會批準。

1.2檢查指標 標準化條件下，所有患者采集空腹靜脈血樣以測定血清肌酐(Cr)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、尿酸、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平。采用時間分辨免疫熒光分析法檢測血清HBsAg及乙肝e抗原(HBeAg)水平，采用實時定量熒光 PCR 檢測儀檢測血清 HBV DNA 載量。

1.3評估指標 脂肪肝的定義是指在超聲或計算機斷層檢查過程中明確發現肝臟存在脂肪浸潤。肝硬化則是在B 超檢查發現肝實質回聲增強、門脈系統輕度擴張、脾臟腫大及肝靜脈狹窄等或典型的臨床表現，如黃疸、腹水及靜脈曲張出血等。HBsAg血清清除定義為連續HBsAg定量檢測<0.05 IU/ml至少12個月。所有患者出院后通過門診進行隨訪，每1個月至少隨訪一次，隨訪時進行抽血檢查和肝臟超聲或CT檢查。

1.4統計學分析 使用SPSS20.0統計軟件進行配對t檢驗，秩和檢驗及χ2檢驗。對老年乙肝患者肝硬化及HBsAg血清清除率的影響因素進行Logistic多因素回歸分析。

2 結 果

2.1研究對象的人口統計學及臨床特征 脂肪肝組ALT及AST水平均明顯高于非脂肪肝組，而HBV DNA水平明顯低于非脂肪肝組(P<0.05)。其他指標兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組人口統計學及臨床特征比較

2.2兩組肝硬化發生率及HBsAg血清清除率比較 根據超聲檢查接血清學檢查結果，脂肪肝組肝硬化發生率為37.9%，明顯高于非脂肪組(11.6%，P=0.008)；脂肪肝組HBsAg血清清除率為46.6%，明顯高于非脂肪組(13.0%，P<0.001)。

2.3老年乙肝患者肝硬化及HBsAg血清清除率影響因素的多因素分析 多因素的分析結果顯示在調整高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒及其他協變量后，脂肪肝是老年乙肝患者肝硬化的獨立危險因素(OR：1.88; 95%CI：1.36～3.97;P=0.006)，且脂肪肝同樣是老年乙肝患者HBsAg血清清除率的影響因素(OR：0.73; 95%CI：0.25～0.85;P=0.002)。見表2。

表2 老年乙肝患者肝硬化及HBsAg血清清除率影響因素的多因素分析結果

模型1為未調整模型，模型2調整吸煙與飲酒，模型3在模型2基礎上進一步調整糖尿病和高血壓，模型4在模型3基礎上進一步調整肝腎功能，模型5在模型4基礎上進一步調整血脂，模型6在模型5基礎上進一步調整HBeAg 和HBV HBV DNA，模型7在模型6基礎上進一步調整抗病毒治療藥物

3 討 論

本研究表明老年慢性乙肝患者中脂肪肝肝硬化的發生率及HBsAg血清清除率存在顯著的相關性，與非脂肪肝患者相比，脂肪肝組患者肝硬化的發生率和及HBsAg血清清除率更高。本研究還發現脂肪肝組ALT及AST水平均明顯高于非脂肪肝組，而HBV DNA水平明顯低于非脂肪肝組，這也說明脂肪肝在老年慢性乙肝患者中會增加肝硬化的發生風險，但可抑制乙肝病程的進展。

研究指出，非酒精性脂肪肝病不僅能夠表現出與酒精性肝病類似的脂肪變性和炎癥反應，且會在原有肝臟損害的基礎上進一步加重肝細胞的壞死，促進肝臟疾病肝功能的惡化，不利于患者的預后〔7，8〕。而非酒精性脂肪肝病可能與膳食結構、生活習慣、胰島素抵抗、遺傳易感性及全身的代謝紊亂密切相關〔9～11〕。非酒精性脂肪肝患者均存在不同程度的肝纖維化，隨著病情的不斷進展，患者的肝纖維化程度也在不斷加重，進而發展為肝硬化甚至肝癌〔12〕。本研究結果也同樣證實脂肪肝在老年慢性乙肝患者中會增加肝硬化的發生風險。

本研究還發現脂肪肝在老年慢性乙肝患者中會增加HBsAg血清清除率，實際上之前的研究指出脂肪肝與HBV DNA水平呈負相關〔13〕，這是因為脂肪肝導致肝細胞合并脂肪變性和炎癥反應，后者可能會抑制HBV DNA的復制過程〔14〕。而在進一步的動物實驗研究中發現當合并脂肪變性時，小鼠肝內乙肝病毒相關抗原表達水平和病毒復制過程均會明顯降低〔15〕。也有研究指出可能是脂肪肝造成HBsAg在胞質分布的改變，從而導致其在血清中的清除率明顯升高〔16〕，但具體機制有待進一步研究。

當然本研究也存在一定的局限性，首先，回顧性的研究由于條件的限制，研究對象的乙肝病毒感染持續時間并未納入協變量，也并未收集可真實反映肝纖維化程度的血清學指標，如Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白及透明質酸酶等〔17〕。其次，研究對象均為老年患者，部分患者可能存在免疫力低下，對血清學檢查結果會產生一定的偏倚，因此需要大樣本、多中心的研究進一步驗證。