護(hù)肝片在三高癥治療中減小肝損傷發(fā)生率的Meta分析

林國華 沃田 何順 徐藹琳 徐懷伏

(中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198)

“三高癥”指的是高血壓、高血脂和高血糖，能夠誘發(fā)多種臨床疾病，并產(chǎn)生多種并發(fā)癥，是導(dǎo)致大部分心腦血管疾病的元兇，由此所致的死亡人數(shù)近些年呈直線上升〔1〕。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道，中國由于心腦血管疾病而死亡的人數(shù)大約有300萬，在總死亡人數(shù)的比例大約為40%〔2〕。

臨床上采取飲食和運(yùn)動(dòng)輔助藥物治療“三高癥”〔1〕。但是，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)這些用于常規(guī)治療的藥物在治療過程中都可能會(huì)產(chǎn)生不同嚴(yán)重程度的不良反應(yīng)，如高脂血癥在使用非諾貝特膠囊進(jìn)行治療過程中產(chǎn)生肝損傷、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振和乏力等不良反應(yīng)〔3〕。使用苯磺酸氨氯地平治療高血壓時(shí)，也存在惡心嘔吐、乏力、肝損傷等不良反應(yīng)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.28%，其中肝損傷發(fā)生率為5.71%〔4〕，肝損傷是發(fā)生率較高而且較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。藥物性肝損傷是指因藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的免疫過敏反應(yīng)所致的疾病〔5，6〕。藥物性肝損傷可能發(fā)展為嚴(yán)重的肝衰竭，而出現(xiàn)肝衰竭之后病死率可高達(dá)75%。但是如果早期采取措施便可遏制不良后果的發(fā)生〔7〕。

護(hù)肝片被列為國家基本藥物目錄品種，具有疏肝理氣、健脾消食及降低轉(zhuǎn)氨酶的功效，主要成分包括板藍(lán)根、五味子、豬膽粉、柴胡及茵陳〔8〕。護(hù)肝片對(duì)藥物性肝損傷預(yù)防或治療作用，與雙環(huán)醇片藥效相當(dāng)〔9〕。本文即是對(duì)護(hù)肝片在三高癥的標(biāo)準(zhǔn)治療過程中降低藥物性肝損傷發(fā)生率做Meta分析，以了解護(hù)肝片預(yù)防和降低肝損傷的臨床效果。

1 資料和方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 本文所選取的所有研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)研究。患者均為近10年患上了“三高癥” (被診斷為高血壓、高脂血癥以及2型糖尿病的患者)并在醫(yī)院里就診的病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者為成年人，且實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的均有男女患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：涉及以下任一項(xiàng)即可排除：①既往曾有病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病等原發(fā)肝臟性疾病，或存在肝功能異常者；②合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎等臟器功能不全，或惡性腫瘤及一般情況差者；③存在其他無法比較的混雜因素的文獻(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均采用了相關(guān)疾病的常規(guī)治療方案(如高血壓常常使用氨氯地平等地平類藥物，高血脂常使用瑞舒伐他汀等他汀類藥物，2型糖尿病常使用格列本脲等磺酰脲類藥物)；實(shí)驗(yàn)組外加使用護(hù)肝片的護(hù)肝治療，對(duì)照組無任何外加治療。

結(jié)局指標(biāo)主要是谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)及轉(zhuǎn)肽酶等生化物質(zhì)的量，據(jù)此判斷是否發(fā)生藥物性肝損傷及治愈情況。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫(WANFANG) 、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索出在高血壓、高脂血癥和2型糖尿病治療過程中使用護(hù)肝片治療藥物性肝損傷的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，檢索時(shí)間均從建庫至2018年12月。根據(jù)PICOS原則制定檢索詞如下：中文檢索詞：藥物性肝損傷、藥物性肝病、護(hù)肝片、隨機(jī)對(duì)照等；英文檢索詞：drug-induced liver injury、Drug-induced liver disease、Sunflower Liver-protecting Tablet、RCTs。檢索舉例：使用中國知網(wǎng)進(jìn)行檢索，使用高級(jí)檢索模式。然后再輸入框里分別輸入檢索條件“(主題)藥物性肝損傷(并含)護(hù)肝片”，限定檢索時(shí)限為：“不限”-“2018年12月”，其他限定條件均為默認(rèn)狀態(tài)，不做任何修改。檢索得到文獻(xiàn)，閱讀摘要及正文部分，根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入與排除。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 文獻(xiàn)的篩選有2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，根據(jù)已經(jīng)確定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。出現(xiàn)了分歧之后開會(huì)討論，并解決掉分歧和出入。確定好需要使用的那些文獻(xiàn)，然后開始提取資料。提取的項(xiàng)目包括文獻(xiàn)、病例數(shù)、性別、平均年齡、治療方案、疾病類型、觀察時(shí)間、判定標(biāo)準(zhǔn)及肝損傷指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.4方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究采用Jadad改良法作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔10〕，增加了對(duì)于納入研究的分配隱藏進(jìn)行了考慮，是一種更優(yōu)的方法。對(duì)本文所納入的研究在隨機(jī)、盲法、隱藏、撤出及退出方面做出評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。對(duì)是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的各組采用Q檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1，用I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小，如果計(jì)算得到“P≤0.10，I2≥50%”時(shí)提示存在較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。而如果計(jì)算出“P>0.10，I2<50%”，說明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型分析。如果存在明顯的臨床異質(zhì)性，則采用亞組分析，本研究采用的亞組分析主要根據(jù)疾病的種類來進(jìn)行分組處理。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed 1篇、萬方數(shù)據(jù)庫107篇、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)29篇、維普數(shù)據(jù)庫10篇、通過其他途徑獲取文獻(xiàn)3篇。閱讀摘要后初次篩選得到文獻(xiàn)63篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)34篇，查重后得到文獻(xiàn)29篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)16篇，最終納入文獻(xiàn)13篇〔3，4，11～21〕，均為中文文獻(xiàn)。全部研究一共1 620例患者，其中實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均為810例。對(duì)照組采用相關(guān)疾病的常規(guī)療法，而實(shí)驗(yàn)組除了和對(duì)照組一樣采用常規(guī)療法之外，外加服用護(hù)肝片。

(1)文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果：采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3推薦的RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括：①隨機(jī)序列產(chǎn)生；②分配隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。針對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，對(duì)上述6項(xiàng)做出低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不清楚的判斷，由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：所有納入的文獻(xiàn)隨機(jī)方法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果(除蘇振琪〔12〕為高風(fēng)險(xiǎn))均為低風(fēng)險(xiǎn)，盲法、分配隱藏、其他偏倚來源均為不清楚。

(2)基線特征：所有文獻(xiàn)中均報(bào)道一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，原文獻(xiàn)中有關(guān)基線特征的說明信息提取見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征表

2.2Meta分析 根據(jù)所篩選出來的13篇文獻(xiàn)研究的數(shù)據(jù)，利用Revman5.0軟件進(jìn)行Meta分析。如圖1，發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性較高(P=0.000 3，I2=64%)，分析并查找異質(zhì)性的來源，以疾病類型進(jìn)行分亞組，分為三個(gè)亞組：高血壓組、高脂血癥組和Ⅱ型糖尿病組，然后做亞組分析。

圖1 Meta分析森林圖

2.2.1高血壓亞組 高血壓亞組內(nèi)的研究之間的異質(zhì)性較低(高血壓亞組：P=0.99，I2=0)。采用固定效應(yīng)模型，如圖2所示。Meta分析的結(jié)果：RR=0.04，95%CI(0.02～0.11)，P<0.000 01。即實(shí)驗(yàn)組肝損傷的發(fā)生率僅為對(duì)照組的4%，實(shí)驗(yàn)組的發(fā)生率明顯小于對(duì)照組。

圖2 高血壓亞組Meta分析森林圖

2.2.22型糖尿病亞組 2型糖尿病亞組內(nèi)的研究之間的異質(zhì)性較低(2型糖尿病亞組：P=0.71，I2=0)。采用固定效應(yīng)模型合并分析(見圖3)。Meta分析的結(jié)果顯示：RR=0.13，95%CI(0.02～0.99)，P=0.05。即實(shí)驗(yàn)組肝損傷的發(fā)生率是對(duì)照組的0.13倍，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖3 2型糖尿病亞組Meta分析森林圖

2.2.3高脂血癥亞組 高脂血癥組兩項(xiàng)研究間異質(zhì)性較高(P=0.000 5，I2=67%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，并作定性說明。如圖4所示，Meta分析的結(jié)果：RR=0.19，95%CI(0.01～3.41)，P=0.26，即在對(duì)高脂血癥進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療的同時(shí)使用護(hù)肝片，患者發(fā)生藥物性肝損傷的概率僅為標(biāo)準(zhǔn)治療的19%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖4 高脂血癥亞組Meta分析森林圖

2.3不良反應(yīng) 如表2所示，共有5篇研究〔3，4，13，17，20〕報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)不良反應(yīng)情況，通過與對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)這些不良反應(yīng)均在使用護(hù)肝片之前就已經(jīng)出現(xiàn)，故不能肯定不良反應(yīng)是護(hù)肝片導(dǎo)致的。經(jīng)過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)的不良反應(yīng)對(duì)照組均有出現(xiàn)，且實(shí)驗(yàn)組中同種不良反應(yīng)的發(fā)生率均小于對(duì)照組。

表2 不良反應(yīng)報(bào)道

3 討 論

根據(jù)有關(guān)研究報(bào)道，在國內(nèi)外有1 100多種可能會(huì)產(chǎn)生肝損傷的藥物〔22〕。護(hù)肝片市場量占87%，上市時(shí)間30多年。藥物性肝損傷因此引起了足夠的重視，大量研究人員致力于此并有了新的進(jìn)展〔23，24〕。本研究的研究對(duì)象為“三高癥”患者。高血壓、高血糖及糖尿病合稱“三高癥”，也被稱為“代謝綜合征”。且隨著生活水平的升高，其發(fā)病率也逐年上升〔25〕。三高癥均會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥，而且會(huì)大大增加心腦血管疾病的發(fā)生〔26〕。根據(jù)某些市區(qū)的調(diào)查結(jié)果，我們可以看出老年人群中三高癥的患病率很高，健康情況不容樂觀〔27，28〕。現(xiàn)階段臨床上使用一些常規(guī)的保守治療方案，即常常使用相關(guān)藥物來緩解和控制病情。比如高血壓常采用氨氯地平等地平類藥物等治療，高血脂常常采用舒瑞伐他汀等他汀類藥物等治療，糖尿病則常常用格列本脲等磺酰脲類藥物進(jìn)行治療。

隨著“三高癥”發(fā)病率的上升，越來越多的臨床治療顯示，高血壓、高脂血癥及糖尿病的常規(guī)的治療方案所使用的藥物會(huì)導(dǎo)致不同程度的肝損傷〔29〕。護(hù)肝片對(duì)藥物性肝損傷有預(yù)防、緩解和治療作用。本研究應(yīng)用Meta分析方法評(píng)價(jià)了護(hù)肝片在高血壓、高脂血癥和Ⅱ型糖尿病的常規(guī)藥物治療中對(duì)藥物性肝損傷的預(yù)防、治療和緩解作用和療效。結(jié)果說明在三高癥的臨床治療中，使用護(hù)肝片可以有效減少藥物性肝損傷的發(fā)生率。