尿TIMP-2、IGFBP7對危重癥AKI患者CRRT脫機成功的預測價值*

江羅佳，許海波，陳紫怡，馮曉然

江西省九江市第一人民醫院：1.腎內科；2.肝病科3.重癥醫學科，江西九江 332000

危重癥患者中急性腎損傷(AKI)的總發生率在6%～20%[1]。持續性腎臟替代治療(CRRT)因其具有更好的血流動力學耐受和更穩定的溶質清除特點，是需要腎臟替代治療(RRT)的危重癥患者首選的治療方式[2]。據報道，在醫院重癥監護病房中，約有8%～12%的患者因AKI接受CRRT[3]。近十年來，CRRT在危重癥患者中得到廣泛應用，多數臨床試驗探討了CRRT啟動的最佳時機[4]，但對CRRT早期脫機成功判斷卻缺乏相關專業指南或共識指導。由于RRT可能引起抗凝出血、導管感染、血栓形成及脫落、抗菌藥物隱匿性清除等問題[5-6]，在AKI病程中選擇恰當的時機中止RRT對改善腎臟預后，提高危重癥患者生存率至關重要。新型生物標志物金屬蛋白酶抑制劑-2(TIMP-2)和胰島素樣生長因子結合蛋白7(IGFBP7)，是在腎臟和其他組織中表達的可溶性蛋白，參與細胞損傷后細胞周期G1期阻滯的過程[7]，損傷后細胞周期阻滯可以阻止細胞脫氧核糖核酸分裂直至損傷修復[8]。在腎臟中，這類生物標志物由近端和遠端腎小管細胞表達和分泌，在檢測腎臟損傷或應激方面比血清肌酐更為敏感[9]。TIMP-2×IGFBP-7升高表明腎小管上皮細胞受到了壓力應激，有關細胞的一切功能活動立即停止，但如果應激因素消除，TIMP-2×IGFBP7會及時恢復正常而不會對器官造成永久性損傷[10]。研究證實尿TIMP-2×IGFBP7可以預測中至重度AKI的發生[11-13]，亦有報道指出TIMP-2×IGFBP7能預測危重癥AKI患者的短期不良結局[14-15]，但迄今對危重癥AKI患者CRRT的中止時機尚未有充分研究。本研究選取2020年6月至2021年3月本院重癥監護病房符合納入標準的患者，探討危重癥AKI行CRRT患者的最佳脫機時機，為CRRT成功脫機后建立臨床預測AKI模型提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年6月至2021年3月在本院重癥監護病房住院的危重癥AKI行CRRT脫機的患者67例。排除CRRT脫機后3 d內死亡患者，因患者終末期腎臟病病史需長期進行RRT及數據不充分患者，根據CRRT脫機后7 d是否重啟RRT，將患者分為CRRT脫機成功組，CRRT轉血液透析(HD)組，CRRT重啟組。脫機期間4例患者在CRRT脫機7 d內死亡，2例患者因既往終末期慢性腎臟病病史需繼續進行RRT，4例患者的臨床資料信息不充分，最終共納入57例患者的一般臨床資料。其中CRRT脫機成功組34例，CRRT轉HD組6例，CRRT重啟組17例，后兩組歸納為CRRT脫機失敗組。本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2診斷標準 AKI診斷采用改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)共識標準[4]。根據KDIGO共識將AKI定義為：尿量每小時0.5 mL/kg，持續6 h；48 h內肌酐增加0.35 mg/dL，或肌酐>1.5倍于基線值。基線肌酐定義為入院前3～6個月獲得的肌酐水平。CRRT脫機成功的定義是終止CRRT 7 d內不需要進行RRT；CRRT轉HD組的定義是既往無終末期腎臟病的患者，在CRRT脫機后7 d內AKI未完全恢復需HD治療；CRRT重啟組定義是在CRRT脫機后7 d內需要重新啟動CRRT。

1.3臨床評估和結局指標 從醫院電子病歷系統里收集納入患者的一般臨床信息，包括年齡、性別、并發癥(高血壓、糖尿病、心臟病、肝臟疾病)、CRRT持續時間、血壓、尿量、血管加壓素使用情況、序貫性器官功能衰竭(SOFA)評分、急性生理評分、年齡評分、急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評分等。收集實驗室指標如尿量、血清肌酐、尿素氮等水平，采用美國RayBiotech公司的Human TIMP-2、Human IGFBP7酶聯免疫吸附試驗試劑盒檢測尿標本。各組患者的性別、年齡、并發癥，機械通氣、縮血管藥物使用情況，SOFA評分及APACHEⅡ評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組一般資料比較

2 結 果

2.1各組相關指標比較 3組在第一次啟動CRRT前1 d的血清肌酐、尿素氮及尿量水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；3組在CRRT脫機前3 d的TIMP-2×IGFBP7比較，差異有統計學意義(P<0.05)，但尿量及血清肌酐、尿素氮水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組相關指標比較

2.2CRRT脫機成功組尿TIMP-2×IGFBP與尿量、血清肌酐的動態變化 結果顯示CRRT脫機成功組的患者平均血清肌酐水平在脫機1 d時較前相比有明顯降低，尿量在脫機前1 d增加不明顯，在脫機0 d較前相比增多，而尿TIMP-2×IGFBP在脫機前3 d開始降低，在CRRT脫機成功的患者中，TIMP-2×IGFBP的降低早于血清肌酐及尿量的變化。見圖1、圖2。

圖1 脫機成功前3 d至3 d尿TIMP-2×IGFBP7與尿量的變化趨勢

圖2 脫機成功前3 d至3 d尿TIMP-2×IGFBP7與血清肌酐的變化趨勢

2.3各指標對CRRT脫機成功的診斷效能 血清肌酐預測CRRT脫機成功的診斷效能一般，而尿TIMP-2×IGFBP和尿量預測CRRT脫機成功的診斷效能較高，尿TIMP-2×IGFBP預測危重癥AKI患者CRRT脫機成功的AUC和靈敏度高于尿量。見表3、圖3。

表3 各指標對CRRT脫機成功的診斷效能

圖3 尿TIMP-2×IGFBP7、血清肌酐及尿量對CRRT脫機成功診斷價值的ROC曲線

3 討 論

研究表明，大約10%～30%的AKI行RRT出院后仍需依賴HD維持生命[16]。RRT是危重患者病死率增加的一個獨立危險因素，中重度的AKI行RRT的患者比保守治療的患者病死率高[17-18]。根據KDIGO關于AKI的臨床實踐指南要求，如果機體腎功能充分恢復或RRT不再符合治療目標，則應早期停止RRT[4]。延長不必要的RRT會引起危重患者再發AKI或阻礙其腎功能恢復。研究指出血清肌酐、尿量和肌酐清除率、SOFA評分等被認為是停止RRT的指標，但大多數學者認為體內血清肌酐及尿量受脫水、補液、進食、利尿劑、肌肉質量等多種因素影響，且尿量在腎損傷中缺乏特異性，上述指標均不能客觀反映腎臟損傷及修復程度[19-20]，目前國內外對于危重患者中止RRT最佳時機的研究報道少見，對危重癥AKI患者而言，哪些因素能提示最佳中止時機，從而幫助臨床醫生預測RRT是否成功脫機，提高患者生存率和避免遠期腎臟不良結局，是非常值得關注的問題。

本研究比較了CRRT脫機成功組、CRRT轉HD組及CRRT重啟組危重癥AKI患者的臨床信息，3組患者的性別、年齡、并發癥、SOFA評分及APACHEⅡ評分等比較差異無統計學意義(P>0.05)，同時在第1次啟動CRRT前1 d的尿量、血清肌酐、尿素氮水平差異無統計學意義(P>0.05)，提示3組危重癥AKI患者的基線資料大致相同，組間具有可比性。本研究中，在CRRT脫機前3 d，CRRT脫機成功組患者的尿TIMP-2×IGFBP7比其他兩組低(P<0.05)，但尿量及血清肌酐水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示尿TIMP-2×IGFBP7可以預測危重癥AKI患者的短期不良結局，與相關研究結果一致[14-15]。深入研究發現，CRRT脫機成功組尿TIMP-2×IGFBP7在前2 d降低幅度明顯，而血清肌酐在CRRT脫機前2 d至0 d時動態變化不明顯，尿量是從0 d開始增加，尿量增加的趨勢及幅度延遲于尿TIMP-2×IGFBP7變化1～2 d。也就是說，在危重癥AKI患者腎功能有好轉跡象的早期，血清肌酐水平尚未開始降低，尿量尚未明顯增多，但尿TIMP-2×IGFBP7已出現明顯降低，尿TIMP-2×IGFBP7降低的變化趨勢早于尿量及肌酐，提示尿TIMP-2×IGFBP7可能是危重癥AKI患者CRRT脫機成功的早期預測指標。ROC曲線結果表明，尿TIMP-2×IGFBP7診斷CRRT脫機成功的AUC為0.822，對CRRT脫機成功有較好的預測價值，提示用尿TIMP-2×IGFBP預測危重癥AKI患者CRRT脫機成功的效能較尿量好。

本研究為單中心小樣本研究，并未校準AKI分期、既往有無腎臟病病史等基線情況，導致結果有偏倚，未能對患者進行長期隨訪，不能評估遠期預后，但為進一步深入研究提供了一定的線索和思路。后續的研究中可以進一步擴大樣本量，證實尿TIMP-2×IGFBP的超前性和預警價值，有望推進臨床上使用簡易的方法檢測危重癥AKI患者尿TIMP-2×IGFBP，使臨床醫生盡早獲知危重癥AKI患者腎臟逆轉的早期跡象，為及時中止不必要的RRT提供決策信息。