基于Web of Science的母乳喂養護理隨機對照試驗的文獻計量學分析

方嘉欣，張大華，楊 姮，韓飛飛，楊 丹，韓 柳

1.北京中醫藥大學，北京 102488；2.北京中醫藥大學第三附屬醫院

母乳喂養是最經濟、科學和有效的喂養方法[1]，母乳喂養在改善兒童生存健康、促進兒童健康成長方面起著重要作用[2]。世界衛生組織（WHO）建議產婦在嬰兒最初6個月內進行純母乳喂養，但目前全球的母乳喂養率約為40%[2]，母乳喂養率低成為母乳喂養的現狀。選擇一種科學的方式提高母乳喂養率成為目前諸多學者的研究目標。杜美晨等[1,3]采取循證實踐、Meta分析的方法對已有指南、隨機對照試驗和類隨機對照試驗進行整合。但已有的隨機對照試驗的研究方向以及是否有必要根據原始研究的質量進一步擬定適合母乳喂養的指南構建方法仍有待研究。本研究采用文獻計量學方法，以Web of Science數據庫為基礎，以CiteSpace、BICOMB、Ucinet等軟件進行分析，梳理母乳喂養隨機對照試驗的脈絡，總結展望發展趨勢及研究熱點，旨在為制定循證證據提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略 以美國科學數據情報研究所出版的Web of ScienceTM數據庫為數據來源。檢索方式為#1 TI=(randomized controlled trial)OR TS=(randomized controlled trial)；#2 TS=(breast feeding)OR TS=(breast milk)；#3 #2 AND#1。檢索時間為建庫至2020年7月2日。

1.2 方法 文獻導出選擇的記錄內容為全記錄與引用的參考文獻，文件格式為純文本，分4次導出，每條記錄均包括作者、標題、來源出版物、摘要、年份、關鍵詞、引用信息等。將下載的文獻信息導入CiteSpace 5.0可視化軟件中進行分析，根據分析主題的不同依次選擇不同的時間分區、閾值；對于關鍵詞網絡圖譜法直接用CiteSpace 5.7生成的內容，采用書目共現分析輔助系統BICOMB和Ucinet 6進行分析；對于高頻（＞15次）關鍵詞合并形成共現矩陣、相異矩陣后，采用SPSS 20.0進行高頻關鍵詞的聚類分析。本研究以機構、作者為節點做共現分析，對關鍵詞做聚類分析、網絡圖譜、時間演化分析、突變詞分析和Brust分析，以構建完整的母乳喂養隨機對照試驗的知識圖譜和發展脈絡為目標，對40年來的母乳喂養隨機對照試驗的知識基礎、研究熱點、結構進行分析。

2 結果

2.1 母乳喂養隨機對照研究概況

2.1.1 文獻的發表情況 最終納入1 595篇文獻。利用CiteSpace 5.0分析母乳喂養隨機對照試驗的發文量，并將每年發文量導入Excel生成折線圖。結果顯示，母乳喂養隨機對照研究的發文量呈逐年上升趨勢，2016年達到最高點。見圖1。

圖1 母乳喂養隨機對照研究的時間分布圖

2.1.2 研究機構分布現況 國際上發表母乳喂養隨機對照試驗的相關論文數量居前14位的研究機構主要位于美國和澳大利亞，其次是英國、加拿大、瑞典和印度。發文量居前5位的依次為美國的加州大學戴維斯分校、加拿大的多倫多大學、美國的哈佛大學、澳大利亞的墨爾本大學、澳大利亞的西澳大學和澳大利亞的阿德萊德大學。與其他機構合作最多的是加州大學戴維斯分校（中心度=0.09），其次是多倫多大學（中心度=0.08）和墨爾本大學（中心度=0.08）。具體見表1。

表1 1986年—2019年母乳喂養隨機對照試驗發文量居前14位的研究機構

2.1.3 作者 1986年－2019年，全國共有7 159名作者參與母乳喂養隨機對照試驗的研究，核心作者為144名[4]。在所導入的文獻中被引次數最多的是Makrides M（31篇，LCS=156），其次是Gibson RA（21篇，LCS=145）、Birch EE（8篇，LCS=113）、Hoffman DR（7篇，LCS=112）和Simmer K（17篇，LCS=103）?？偙灰l次最多的作者為Kramer MS（11篇，GCS=1 303），其次為Uauy R（9篇，GCS=1 259）、Makrides M（31篇，GCS=1 233）、Birch EE（8篇，GCS=1211）、Hoffman DR（7篇，GCS=1 195）和Gibson RA（21篇，GCS=1 029）。發文量居前11位的作者中有6位來自澳大利亞，5位來自美國，其他分別來自英國、加拿大。見表2。

表2 1986年—2019年母乳喂養隨機對照試驗LCS居前14位的作者

2.1.4 期刊統計分析 涉及的494種期刊中，期刊載文量最高的期刊是Cochrane Database of Systematic Reviews（LCS=0）；下載期刊中被引用頻次居前5位的期刊依次為Pediatrics、American Journal of Clinical Nutrition、Journal of Nutrition、Journal of Pediatrics、Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition。見表3。

表3 1986年—2019年母乳喂養隨機對照試驗LCS居前5位的期刊

2.2 研究熱點分析

2.2.1 高頻關鍵詞統計 將文本信息導入BICOMB軟件，對關鍵詞數據進行清洗合并，轉換大小寫，提取頻次≥15次的關鍵詞，具體見表4。

表4 1986年－2019年母乳喂養隨機對照試驗的高頻關鍵詞（頻次≥15次）

2.2.2 聚類結果分析 聚類結果顯示，母乳喂養的隨機對照試驗的研究熱點主要集中在預防過敏、DHA、人類免疫缺陷病毒、補充營養、疼痛、維生素D、學齡前兒童、早產兒等方面。

2.2.3 共現矩陣 分析顯示，母乳喂養的隨機對照試驗重點集中在母乳喂養、成長、母乳、哺乳期等，維生素A、純母乳喂養、嬰兒配方食品、嬰兒營養、壞死性小腸結腸炎、早產兒、懷孕、新生兒等領域位于網絡邊緣，較少和其他領域建立聯系，節點中心性不強。

2.2.4 時間演化分析 母乳喂養隨機對照試驗的脈絡是以母乳喂養、隨機對照為基礎，在此基礎上演化成了空白對照、DHA、益生菌等，再演化成早產、管理等領域，具體見圖2。

圖2 母乳喂養隨機對照研究的時間演化分析圖

2.3 研究前沿分析

2.3.1 突變詞分析 本部分的突變詞是由CiteSpace 5.7軟件制作完成，vitamin D（維生素）、gut microbiota（腸道菌群）、intensive care unit（特護病房）、premature（早產兒）是文獻截至分析時間的突變詞，估計未來的研究也會更多地聚集在以上4個方向，具體見圖3。

圖3 母乳喂養隨機對照研究的突變詞分析

2.3.2 Burst分析 本部分的Burst分析是通過CiteSpace 5.7完成的，按照關鍵詞的Brust系數進行降序排列，對母乳喂養隨機對照試驗有提示意義的關鍵詞依次為：DHA、女性、視敏度、維生素A、前6個月、人體免疫缺損病毒、發病率、足月兒、花生四烯酸、早產兒、支持、特護病房、乳腺癌和維生素D。具體見表5。

表5 1986年-2019年母乳喂養隨機對照試驗的Burst分析表

3 討論

3.1 預防過敏 聚類結果顯示，預防過敏是目前母乳喂養相關隨機對照試驗的研究熱點。應用配方奶粉治療牛奶蛋白過敏總結的專家共識[5]指出，大豆、廣泛水解和氨基酸的3種配方奶粉均可以治療牛乳蛋白過敏，配方的選擇取決于過敏癥[5]，且廣泛水解的乳清低過敏配方可以減少初級保健環境中嬰兒哭泣的持續時間[6]。以往研究發現，評估預防過敏性疾病的干預研究需要考慮疾病的自然進程，IgE抗體和吸入性過敏原的IgE特異性抗體分別在出生后2～3年和兒童后期常見[7]。另外，歐洲過敏和臨床免疫學學會（EAACI）意見書建議對母乳喂養的非IgE介導的過敏建立診斷和管理，提倡對疑似非IgE介導的食物過敏的嬰兒進行母乳喂養[8]。

Boyle等[9]的研究發現，產前給予鼠李糖乳桿菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG,ATCC 53103)不足以預防濕疹，可能需要一種替代的益生菌菌株或出生后治療的方式預防，但目前研究顯示含有巖藻糖基轉移酶2的母乳喂養可以使有較高遺傳風險的剖宮產嬰兒2歲時出現IgE相關性濕疹的風險降低[10]。研究發現，龍舌蘭中的果聚糖成分加入嬰兒配方奶粉可有效改善新生兒的免疫反應[11]，極低出生體重兒腸內補充谷氨酰胺不會改變血漿中谷氨酰胺、谷氨酸或其他氨基酸的濃度，無法改善免疫抑制情況[12]。提示醫護人員可以增加對母乳喂養的非IgE介導過敏的關注，且可從含果聚糖成分的配方奶粉研究改善新生兒免疫反應的措施，增加對極低出生體重兒改善免疫抑制方案的研究。

3.2 DHA 關鍵詞聚類分析和Burst分析顯示，DHA是母乳喂養隨機對照試驗的高頻且有意義的關鍵詞。有研究顯示，動物實驗中將大腦DHA濃度降低與認知、行為測試中表現的改變聯系起來的證據難以推斷到人類身上，添加該成分的配方奶粉效果不顯著[13]。然而共識指出，孕婦、健康嬰幼兒、無法母乳喂養或母乳不足的嬰兒、早產兒均提倡維持DHA水平，且機體適宜的DHA水平有利于降低早產風險、促進神經發育、改善睡眠，但由于目前研究不足，DHA與早產風險、神經發育、睡眠模式、產后抑郁、免疫調節等關系仍需進一步證實[14]。此外，Nancy等[15]的研究顯示，嬰兒配方奶粉中補充DHA和花生四烯酸(ARA)的兩種長鏈多不飽和脂肪酸（LCPUFA），可使無法進行母乳喂養的嬰兒在39個月時的視覺和認知正常發育，在嬰兒營養中起重要作用[16]。但Maria等[17]的研究也發現，補充LCPUFA對營養良好的配方奶嬰兒的視力發育沒有影響，多鏈不飽和脂肪酸對視覺的研究仍沒有一致結論。

此外，雞蛋中n-3多不飽和脂肪酸在生后6個月可能增加膳食DHA[18]。含有乳脂的配方奶粉增加了Omega-3長鏈脂肪酸的內源性轉化，導致紅細胞中DHA含量更高[19]，且此方法耐受性良好，有望成為改善配方奶粉脂肪質量、減少異常胃腸道反應的新方法[20]。提示對于DHA的研究仍不夠豐富，需增加對DHA影響、營養狀況等益處和DHA、ARA在營養不好的嬰幼兒中的研究，且可增加關注含乳脂的配方奶粉對減少胃腸道反應、增加DHA水平的研究，進一步改善配方奶粉質量，促進嬰幼兒更好地成長。

3.3 HIV 高頻關鍵詞、聚類結果、Burst分析均顯示，HIV是目前母乳喂養隨機對照試驗的高頻且有意義的關鍵詞。中國艾滋病診療指南顯示，HIV感染孕產婦所生兒童提倡人工喂養，避免母乳喂養，杜絕混合喂養[21]，這與HIV陽性母親母乳喂養少、艾滋病病毒嬰兒口服脊髓灰質疫苗抗體滴度低有關[22]。此外，母乳中HIV-1分泌量的增加可能促進病毒在有乳腺炎的艾滋病病人中的母嬰傳播[23]。

首先，有研究顯示，促進和改進婦女檢測、治療等戰略是一個重大的需求[24]。在HIV感染的婦女所生的嬰兒中接種重組痘病毒載體疫苗[ALVAC-HIV（v CP1521）]是可行且安全的，可進行后續的試驗研究[25]。Roshan等[26]的研究顯示，需要為HIV感染的婦女優化孕期營養策略。其次，預防措施應根據具體的情景，研究顯示在擁有預防艾滋病病毒母嬰傳播計劃且暴發腹瀉的國家，嬰兒有較小概率接受母嬰喂養，需避免接觸與污染有關的環境因素[27]；但也有研究顯示，在HIV感染母親的早期斷奶嬰兒中，安全水的供應不足以預防與斷奶有關的腹瀉發生[28]。提示醫護人員首先應繼續加強HIV的母嬰傳播研究，且關注重組痘病毒載體疫苗在HIV感染婦女中的應用研究；其次，需為HIV感染的婦女優化營養策略、改進檢測治療，減少母嬰傳播風險；最后，需關注HIV感染母親腹瀉等并發癥，提出合理的控制策略。

3.4 補充營養 聚類結果顯示，補充營養是母乳喂養隨機對照研究的高頻關鍵詞。目前諸多指南提及關注母乳喂養補充營養，補充物質涵蓋葉酸[29]、碳水化合物[29]、奶蛋[29]、鐵[30]、鋅[30]、維生素D[30]，補充喂養注意事項包括早期喂養管理、健康足月兒補充喂養跡象、補充喂養的選擇、補充喂養量、補充喂養的方法、不恰當補充喂養的風險和應對策略等[31]，對補充喂養的研究內容豐富。此外，新生兒也被認為缺乏維生素E，天然形式和合成的α-生育酚（α-TOH）均有增加初乳中維生素E濃度的作用，前者效果更佳[32]，且非貧血的母乳喂養母親不需要補鐵[30]，如果需要通過補充食物補充機體鐵則應在4～6個月時及早開始[33]，但是改善血液指標的長期效應尚不清楚，可繼續對其進行研究。目前的研究還對補充營養的作用進行了研究，例如合生素補充劑對母乳礦物質含量有積極作用[34]；豐富的微量營養素強化飲食不僅可以改善整個人群的鐵缺乏，減少貧血，而且可以促進HIV感染母親的未行6個月母乳喂養嬰兒的線性增長[35]。

此外，配方奶補充喂養的嬰兒通常比母乳喂養的嬰兒吃得更多[30]。目前的研究還發現，母乳攝入量、9～10個月母乳總能量攝入量的百分比與12～18個月的后續生長或18個月后的發育呈正相關[36]。提示科研人員既可以增加對早期鐵血液指標的長期效應的關注，也可以增加對母乳喂養總能量攝入影響后期生長發育的研究，關注營養物質的作用，防止出現嬰兒營養物質缺乏的情況。

3.5 疼痛 高頻關鍵詞及聚類結果顯示，疼痛是母乳喂養隨機對照試驗的研究熱點。相關指南指出，母乳喂養應該是減輕新生兒接受單一操作（如靜脈穿刺或腳后跟刺痛）時的首選[37]，在接種疫苗時也建議對新生兒進行母乳喂養[38]。有指南指出，早產兒、年齡較大的嬰兒的疼痛緩解方式不明確[37]，但目前的研究發現袋鼠式母乳喂養可作為早產兒疼痛控制的首選方法[39]。然而，袋鼠式護理和純母乳喂養對經歷剝離膠帶痛苦的極低出生體重兒無效[40]，經歷巨大痛苦的新生兒的疼痛緩解方式也不明確[37]。且兒童不同年齡段增加葡萄糖或蔗糖的止痛效果的有效性仍需繼續研究[37]。目前的研究也發現，母乳喂養組新生兒疼痛評分明顯低于非干預組[41]，但母乳喂養相關疼痛的母體情緒、疼痛災難化等功能障礙值得繼續研究[42]。這提醒科研工作者對早產兒、年齡較大的嬰兒、經歷巨大痛苦的新生兒的疼痛緩解方式的研究仍需繼續開展，并且關注新生兒不同年齡段增加糖類的止痛效果、母乳喂養婦女相關的疼痛災難化的研究。

3.6 維生素D 突變詞分析和Burst分析顯示，維生素D很有可能是未來母乳喂養隨機對照試驗的研究重點。研究顯示，每天補充維生素D 400 IU的早產兒在6周時大多數出現維生素D缺乏，需要更高劑量的維生素D補充劑的隨機對照試驗[43]。此外，目前的指南顯示，有必要評估母乳喂養嬰兒的皮膚色素沉著、季節、緯度和陽光暴露的作用，確保不同人群維生素D的健康狀況[30]，確定最佳狀態時的25-羥維生素D[25（OH）D]狀態和上限[30]，但目前缺乏高質量研究。指南顯示，需要明確孕婦補充的維生素D多大程度上可以滿足嬰兒需求的母乳中的維生素D含量[30]，已有隨機對照研究顯示孕期和嬰兒期每日補充維生素D分別為1 000 IU、400 IU或者2 000 IU、800 IU可以增加嬰兒20 ng/mL的25(OH)D[44]，但仍需后續研究。提示醫護人員需要增加對維生素D的高質量研究，如早產兒維生素D補充劑含量，評估嬰兒的皮膚色素沉著、季節、緯度和陽光暴露的作用，確定最佳狀態時的25（OH）D狀態和上限，以確定我國的維生素D補充量，預防25(OH)D毒性反應。

3.7 早產兒 關鍵詞分析、聚類分析、Burst分析、突變詞分析、時間矩陣顯示，早產兒是目前母乳喂養隨機對照試驗的研究熱點和研究趨勢。共現矩陣的社會網絡圖譜分析，早產兒的中心性不強，較少和其他領域建立聯系，與早產兒目前研究較少有關。越來越多的證據強調母乳對早產兒健康狀況和神經發育的積極影響[45]。同時，針對早產兒母乳喂養也存在著諸多問題。共識提出早產兒早期生長的評價標準不完善[46]，需要滿足早產兒正常生長和追趕性生長兩方面的需求[46]；目前，無充分證據推薦在所有早產兒中常規使用某種益生菌[46]。共識總結了母乳強化劑的種類性質、對象、使用時機、使用方法、強化原則、監測、注意事項、問題、成分監測等內容[47]，服用強化人乳有利于減少膿毒血癥和壞死性小腸結腸炎發生[48]。此外，一項系統評價顯示，口服乳鐵蛋白加或不加益生菌均可降低早產兒遲發性膿毒癥發生[49]，建議繼續完善早產兒的評價指標以期滿足早產兒正常生長和追趕生長的需求，并繼續研究常規使用益生菌的問題以預防早產兒并發癥，促進嬰兒健康。

3.8 益生菌 高頻關鍵詞、時間演化分析、聚類分析結果顯示，益生菌是目前母乳喂養隨機對照試驗的研究熱點。目前，我國還沒有專門針對益生菌的指南，但早產兒喂養共識中提及早產兒中某些低聚糖的益生菌產品模擬母乳的效果不佳[46]，以乳清為主的嬰兒配方奶粉比以益生菌為主的配方奶粉蛋白質含量更接近母乳[50]。指南顯示，目前合生元（包括益生菌和益生元）減少早產兒敗血癥和壞死性小腸結腸炎發生的隨機對照研究沒得到一致結論[46]，但2017年的Meta分析顯示，益生菌可以顯著降低極低出生體重兒發生壞死性結腸炎和膿毒癥相關醫療并發癥的發生風險[51]。研究發現，羅伊氏乳桿菌(lactobacillus reuteri)比乳雙歧桿菌減少腹瀉次數的效果好[52]，但是無法預防兒童醫院內腹瀉[53]。同時，補充布拉酵母菌（saccharomyces boulardii）的配方奶粉對糞便菌群有一定的改善作用，但不能改善D-木糖或脂肪的腸道吸收[54]。此外，產前至產后補充特定益生菌預防方案可以降低濕疹發生風險[55-56]。但益生元對于腹瀉便秘、調節腸道菌群、預防癌癥免疫調節、調節脂質代謝、刺激礦物質吸附等積極作用都是間接的，沒有得到很好的驗證[57]，作用機制不清楚[58]。此外，母乳喂養組添加羅伊氏乳桿菌可以有效治療嬰幼兒絞痛[59-60]，且該菌密度和哭鬧時間呈正相關[61]。但沒有足夠的數據證實配方奶的治療效果[59]，有一篇隨機對照研究顯示含羅伊乳桿菌的配方奶粉對陰道出生嬰兒的微生物區系沒有影響但似乎在剖宮產嬰兒中扮演關鍵角色[62]，羅伊氏乳桿菌可能不是治療所有絞痛的合適方法[61]。攝入加氏乳桿菌的BNR17益生菌有助于減少肥胖成年人的內臟脂肪量[63]，緩解腸易激綜合征[64]。食用發酵乳桿菌CECT 5716可以預防婦女哺乳期乳腺炎[65]。目前有研究顯示，嬰兒飲食中添加雙歧桿菌可以調節生命早期特定細菌和代謝物的產生，但沒有明顯的長期效應[66]。

不同益生菌可以從母親轉移到嬰兒身上[67]。研究發現，母乳補充羅伊氏乳桿菌可以在未經治療的嬰兒中檢測到該益生菌[68]，但是沒有證據表明益生菌可以改變兒童的微生物組成[67]。有研究顯示，益生菌是很有希望的免疫營養干預措施，但是需要擔心質量的安全性和可用性[69]，且菌株的質量、劑量、給藥方式不同很難得到療效的結論，特定人群使用也應謹慎[70]。因此，益生菌在母乳喂養中扮演重要角色，可以促進排便、調節腸道菌群、進行免疫調節、控制絞痛、預防乳腺炎等，但是積極作用的機制不清楚，沒有得到很好的驗證，且益生菌的長期效應和特定人群使用原則有待進一步研究，這提示科研人員應精心設計高質量的隨機對照試驗并對結果進行隨訪以明確益生菌的長期效應。

3.9 菌群 聚類結果顯示，菌群是目前母乳喂養隨機對照試驗的研究熱點，腸道菌群是未來的研究趨勢。目前我國尚沒有專門的指南。以往研究顯示，羅伊氏乳桿菌的益生菌功能依賴于菌株，不同菌株聯合使用，可最大限度地發揮一定作用[71]。其中，長雙歧桿菌是健康母乳喂養的嬰幼兒腸道菌群中最豐富的雙歧桿菌[72]，腸道菌群在特應性皮炎中有作用[73]。目前研究顯示，母乳補充劑對母乳喂養期間轉移的母乳菌群的總體組成沒有顯著影響[74]。過量鐵攝入與其他微量元素會改變腸道菌群成為更多的致病菌[75]，但人乳低聚糖可以豐富保護腸道菌群[76]，補充喂養對腸道菌群的組成和功能有積極的短期和長期效應[77]。這提示未來的研究需要繼續關注腸道菌群情況，尋找保護腸道菌群的措施，促進嬰兒健康。

3.10 特護病房 Burst分析顯示，特護病房是母乳喂養隨機對照試驗的未來發展趨勢?！缎律鷥褐匕Y監護病房推行早產兒母乳喂養的建議》對早產兒母乳喂養基本原則、實施、注意事項、促進舉措提出了具體意見[78]。母乳有利于早產兒的神經發育[79]，但母乳對極低出生體重兒的神經發育和認知功能的影響需要進行高質量的研究[80]，經巴氏殺菌的捐贈母乳的優勢也不確定[81]。研究顯示，極低出生體重兒在出院后補充母乳不能節約成本，但可以降低壞死性小腸結腸炎發生率[82]。同時，證據發現，袋鼠式護理、皮膚接觸、同伴咨詢、口咽初乳、使用捐贈人乳庫可以促進早產兒的母乳喂養[83]。此外，隨機對照研究發現，非營養性吸吮母親乳房[84]，在重癥監護室提供專職哺乳支持服務[85]，提高母親自我效能感和多感官刺激的早期干預[86]均可以促進早產兒母乳喂養，但缺乏高質量研究。早產兒向母乳喂養的過渡存在困難，醫護人員應繼續對新生兒重癥監護病房早產兒母乳喂養的干預措施進行高質量研究，并增加樣本量，以促進純母乳喂養。

4 小結

本研究采用文獻計量分析法，通過對母乳喂養護理隨機對照試驗的文獻進行研究，發現目前的研究熱點集中在預防過敏、DHA、HIV、補充營養、疼痛、維生素D、早產兒等方面，研究趨勢集中在維生素、腸道菌群、特護病房、早產兒。未來可以在這些方面繼續開展高質量研究，以期更好地促進母乳喂養。