固體制劑連續(xù)生產(chǎn)時限清潔驗證

摘要：清潔驗證是基于對產(chǎn)品質(zhì)量和對患者的影響的風(fēng)險分析，如何做好共線產(chǎn)品的清潔驗證尤為重要，而在我們是實際生產(chǎn)中，不可能每批進(jìn)行大清潔，故需要對其連續(xù)生產(chǎn)的時限進(jìn)行清潔驗證。現(xiàn)以固體制劑為例，闡述連續(xù)生產(chǎn)時限清潔驗證，需要進(jìn)行哪些工作。

關(guān)鍵詞：大清潔;小清潔;連續(xù)生產(chǎn)時限;活性成分;微生物;清潔劑;消毒劑

1 清潔驗證的風(fēng)險評估

O：發(fā)生的可能性（1代表最低，5代表最高）?? D：發(fā)現(xiàn)的及時性（1代表立即發(fā)現(xiàn)，5代表無法發(fā)現(xiàn)）

S：嚴(yán)重程度（1代表最低，5代表最高）?????? RPN：O×D×S（低風(fēng)險：1-8;中等風(fēng)險：9-36;高風(fēng)險：37- 125）

2 先決條件確認(rèn)

（1）驗證實施人員已經(jīng)培訓(xùn)

（2）驗證所需文件為現(xiàn)行版確認(rèn)

（3）用于完成清潔驗證的分析方法及取樣方法的已經(jīng)進(jìn)行了確認(rèn)

（4）清潔驗證用分析儀器確認(rèn)均經(jīng)過確認(rèn)且在有效期內(nèi)。

3 待驗證設(shè)備確認(rèn)

3.1 待驗證的設(shè)備、容器具確認(rèn)

3.2 待驗證設(shè)備難清潔部位確認(rèn)

3.2.1 取樣部位選擇最難清潔部位，最難清潔部位的選擇按以下原則：

a表面不規(guī)則、不平整;b表面材質(zhì)相對不光滑;c空間受限，清潔難以觸及;d清潔劑最難接觸到;

3.2.2 待驗證設(shè)備、容器具取樣部位確認(rèn)

3.3 設(shè)備難清潔部位照片

4、可接受標(biāo)準(zhǔn)

4.1 目視可接受標(biāo)準(zhǔn)：

（1）小清潔標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備外表面潔凈、無粉塵，內(nèi)表面目視無明顯物料堆積。

（2）大清潔標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備、容器具表面潔凈、無可見殘留。

4.2 擦拭取樣：

（1）活性成分殘留限度：1.45μg/cm

（2）微生物限度可接受標(biāo)準(zhǔn)：需氧菌、霉菌和酵母菌總數(shù)不超過2cfu/cm2。

4.3 淋洗水取樣：

（1）活性成分殘留限度計算：計算公式：SAL=1.45×被淋洗設(shè)備部件面積/淋洗用體積

A.雙立柱提升料斗混合機(jī)燒結(jié)濾芯淋洗法殘留限度計算：在最后一次清潔結(jié)束后，將1支濾芯放在不銹鋼桶內(nèi)，用750ml純化水淋洗，取淋洗水約20ml;1.45×565.2/750=1.09μg/ml。

（2）淋洗水微生物限度：需氧菌總數(shù)不得超過100cfu/ml。

5 驗證實施

5.1 清潔過程確認(rèn)

（1）對連續(xù)三個生產(chǎn)周期的清潔過程進(jìn)行確認(rèn)。

（2）操作間內(nèi)全部設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束后50小時后進(jìn)行清潔操作。

（3）設(shè)備清潔方法：

活性成分片生產(chǎn)線上的各設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種6天（6天內(nèi)連續(xù)生產(chǎn)不超過24批），批次間按各設(shè)備清潔SOP中的小清潔方法進(jìn)行小清潔，在連續(xù)生產(chǎn)6天結(jié)束或連續(xù)生產(chǎn)24批產(chǎn)品結(jié)束（以先到為準(zhǔn)），存放50小時后按清潔SOP規(guī)定的大清潔方法進(jìn)行清潔，干燥后按SOP進(jìn)行消毒。

（4）清潔用溶劑：

清潔劑：飲用水、純化水

消毒劑：75%乙醇溶液擦拭（內(nèi)表面）

（5）清潔記錄：填寫崗位設(shè)備、容器具清潔消毒記錄，大清潔后填寫請驗單

5.2 清潔效果確認(rèn)

（1）批間小清潔效果確認(rèn)

①表面目視檢查：設(shè)備清潔結(jié)束后，進(jìn)行目視檢查。填寫批間小清潔目視檢查記錄。

（2）大清潔效果確認(rèn)

①表面目視檢查：設(shè)備清潔干燥、消毒結(jié)束后，進(jìn)行目視檢查。

②擦拭取樣原則：活性成分殘留與微生物限度取樣不可以在同一部位重復(fù)擦拭。

③活性成分殘留棉簽擦拭法取樣：設(shè)備干燥結(jié)束，表面目視檢查合格后，用棉簽在取樣位置按取樣要求擦拭，活性成分殘留取樣面積10cm*10cm，若受取樣位置面積所限無法按照上述要求取樣，則在取樣記錄中記錄取樣面積。

④活性成分殘留淋洗水法取樣：按照取樣部位淋洗水體積要求進(jìn)行淋洗，使用量筒量取淋洗水約20ml倒入錐形瓶中。

⑤活性成分殘留淋洗水法取樣：使用量筒量取淋洗水約20ml倒入錐形瓶中，淋洗體積見4.3.1。

⑥微生物限度棉簽擦拭法取樣：用滅菌棉簽在取樣位置按取樣要求擦拭，微生物限度取樣面積5cm*5cm，若受取樣位置面積所限無法按照上述要求取樣，則在取樣記錄中記錄取樣面積。

⑦微生物限度淋洗水法空白對照取樣：取用來清潔的用水點的純化水約20ml為空白對照。

微生物限度淋洗水法空白對照取樣：取一潔凈不銹鋼桶，使用前用純化水潤洗一遍倒出清洗水，向不銹鋼桶內(nèi)放入約750ml純化水，再將桶內(nèi)純化水倒入滅菌錐形瓶中約20ml。

微生物限度淋洗水法取樣：濾芯干燥后，將取完對照樣品的不銹鋼桶內(nèi)放入濾芯，用約750ml純化水淋洗，取出濾芯，再將桶內(nèi)純化水倒入滅菌錐形瓶中約20ml。

（3）取樣工具：分別描述活性成分殘留、微生物限度取樣用工具。

（4）注意事項：微生物限度與活性成分殘留取樣擦拭位置不得重疊。

（5）樣品編號原則：B3（代表廠房）+生產(chǎn)線編號-（驗證次數(shù)）–C（活性成分殘留）/ W（微生物限度）/K（對照）+兩位流水號

①樣品編號表

②取樣記錄：填寫大清潔取樣記錄

③檢測方法：按經(jīng)驗證的方法進(jìn)行檢測。

④檢測報告：填寫微生物限度檢測結(jié)果報告及活性物質(zhì)殘留檢測結(jié)果報告。

6、偏差管理：

驗證過程中發(fā)生的偏差按照《偏差處理管理規(guī)程》執(zhí)行。將驗證過程中發(fā)生的所有偏差進(jìn)行匯總形成偏差清單，并注明解決日期。

7、變更控制：

驗證過程中發(fā)生的變更按照《變更管理規(guī)程》執(zhí)行。將驗證過程中發(fā)生的所有變更進(jìn)行匯總形成變更控制清單。

結(jié)束語：

通過連續(xù)生產(chǎn)時限清潔驗證，確定了在連續(xù)固定時間內(nèi)生產(chǎn)某一產(chǎn)品的批次，確定了生產(chǎn)結(jié)束待清潔時限，確定了小清潔及大清潔的方法、標(biāo)準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]朱碧瑜.固體制劑生產(chǎn)設(shè)備的清洗驗證[J].中藥材，2001（1）：55-56.

作者簡介：趙艷紅（1975—），女，漢族，遼寧沈陽人，本科，藥企生產(chǎn)負(fù)責(zé)人，遠(yuǎn)大生命科學(xué)（遼寧）有限公司，主要研究方向為產(chǎn)品工藝、產(chǎn)品生產(chǎn)過程管控、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。