某院120例生化藥品不良反應報告分析*

白萬軍，孫曉利，赫立恩，董占軍△

（1.河北省人民醫院，河北 石家莊 050051； 2.河北醫科大學第四醫院，河北 石家莊 050011）

生化藥品是指以生物化學方法為手段，從生物材料 中分離、純化、精制而成的用來治療、預防和診斷疾病的藥品[1]，其成分多為蛋白質、多肽、氨基酸、多糖、核苷酸、脂、酶及輔酶等，來源及成分與生物制品具有相似性。通過藥品批準文號格式中的字母S易于識別生物制品，但生化藥品均采用化學藥品同樣的批準文號格式進行注冊，且《中國藥典》中未明確標注并加以區分。生化藥品的生物來源和組分多樣性給生物醫藥管理和公眾認知均帶來了風險隱患。朱琳等[2]提出《關于現行藥品標準在類別項下標注生化藥品的建議》，以提高對生化藥品的認知度和加強質量監管。目前臨床重點監控藥品中大部分屬于生化藥品，鑒于生化藥品在藥品監管和臨床使用過程中存在較大風險[3]，本研究中回顧性分析了我院上報的生化藥品不良反應（ADR）報告120份，為臨床安全用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2014年至2020年的生化藥品不良反應/不良事件報告表120份，報表填寫真實、完整，符合相關管理規范和要求。

1.2 方法

采用回顧性調查法，按患者的性別、年齡、給藥途徑、藥品種類、累及系統/器官、臨床表現、臨床轉歸及關聯性評價等情況進行統計與分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

120份ADR報告中，男59例（49.17%），女61例（50.83%）；年齡1～95歲，其中50歲以上中老年人群ADR發生率最高，共93例（77.50%）。ADR患者年齡及性別分布見表1。

表1 ADR患者的性別與年齡分布（n=120）Tab.1 Distribution of gender and age in patients with ADR（n=120）

2.2 發生ADR的給藥途徑

120份ADR報告中，靜脈滴注途徑87例（72.50%），為引發ADR的最主要方式；其次為皮下注射途徑，共13例（10.83%）。發生ADR的給藥途徑分布見表2。

表2 發生ADR的給藥途徑分布Tab.2 Distribution of administration route causing ADR

2.3 ADR累及器官/系統及其臨床表現

120份ADR報告中，全身性損害55例次（26.70%），主要表現為寒戰、發熱等；皮膚及其附件損害48例次（23.30%），主要表現為皮疹、瘙癢等；循環系統損害31例次（15.05%）。詳見表3。

表3 ADR累及器官/系統及其臨床表現Tab.3 Systems/organs involved in ADR and their clinical manifestations

2.4 引發ADR的藥品種類

參照2015年版《中國藥典》《新編藥物學》（第17版）、藥品說明書及參考文獻[2]的分類方法，生化藥品根據本身結構可分為5類，分別為多肽蛋白類、多糖及脂類、氨基酸及其衍生物、酶及輔酶類、核苷酸及其衍生物，引發ADR的藥品見表4。

表4 引發ADR的49種藥品種類Tab.4 Types of 49 drugs causing ADR

2.5 ADR的臨床轉歸及關聯性評價

按國家ADR監測中心的分類標準，ADR臨床結果轉歸分為痊愈、好轉、未好轉、不詳、有后遺癥等。120份ADR報告中，患者痊愈46例（38.33%），好轉73例（60.83%），未好轉1例（0.83%）。關聯性根據不良反應監測中心的ADR因果關系判斷標準進行評價，肯定7例（5.83%），很可能88例（73.33%），可能25例（20.83%）。

3 討論

3.1 ADR易發人群

本研究結果顯示，男性與女性的ADR發生率相當，50歲以上年齡段ADR發生率明顯升高，表明50歲以上中老年人是ADR的易發生人群。中老年人組織器官逐漸衰退，肝臟代謝能力及腎清除能力均不同程度減退，藥物的代謝和消除延遲，藥物濃度升高。此外，中老年患者多種疾病并存，接受多種藥物治療，增加了ADR的發生率[4]。因此，要特別關注中老年患者用藥安全問題，加強其ADR監測，并實施個體化給藥方案。

3.2 ADR與給藥途徑的關系

在不同給藥途徑中，靜脈滴注和靜脈注射相對于其他給藥途徑更易引發ADR。本研究中，生化藥品靜脈給藥ADR發生比例最高（80.83%），與文獻[5-6]報道一致。由于生化藥品利用生物化學技術生產制備，其有效成分主要為蛋白質、多肽、多糖、核苷酸等，為保證藥物免受消化系統酶的降解及最大程度保留藥品效能，靜脈途徑給藥是較理想的給藥方式。生化藥品的原料種屬差異、藥品質量、配制液的穩定性、輸液的濃度及速度等均可能導致ADR。因此，臨床在使用生化藥品時不能按一般化學藥品來管理和使用，尤其在靜脈給藥時應充分認識其特殊性，包括相對分子質量大、多組分、生物活性、過敏原等，應嚴格按藥品說明書規定用法用量給藥，以提高此類藥物臨床使用的安全性。

3.3 ADR累及器官/系統及其臨床表現

120份ADR報告中，以全身性損害最多[55例次（26.70%）]，主要表現為寒戰、發熱等輸液反應，這可能與靜脈輸液的配置環境與輸液速度、溫度等有關；其次為皮膚及其附件損害[48例次（23.30%）]，主要表現為皮疹、瘙癢等，均屬過敏反應范疇，與文獻[1]報道基本一致。生化藥品生產過程涉及組織器官、體液、分泌物的提取、分離、純化等，原材料為全抗原或半抗原，具有不均一性，進入人體后較易引起變態反應。故應詳細詢問患者的既往用藥史、過敏史，嚴格控制生化藥品給藥劑量和速度，加強用藥監護力度，以減少ADR的發生。

3.4 ADR與藥品種類的關系

多肽蛋白類：ADR發生率較高的是多肽蛋白類，占55.00%，涉及21種藥物。其中，免疫調節藥包括甘露聚糖肽、小牛脾提取物注射液、脾多肽注射液、胸腺五肽、脾氨肽口服凍干粉、胎盤多肽注射液、注射用核糖核酸Ⅱ和薄芝糖肽注射液。多肽蛋白類藥物通常具有特定的三維結構和作用位點，在體內發揮特異性治療作用。此類藥物大多存在分離純化困難、穩定性差、給藥劑量小、體內半衰期短、生物利用度低等問題[7]，尤其是外源性大分子多肽進入體內作為抗原物質[8]與血漿蛋白結合，易引起特異性蛋白反應，產生發熱、寒戰、胸悶，嚴重時可引起呼吸困難[9]，甚至過敏性休克[10]等。隨著惡性腫瘤發病率的不斷上升，大量免疫調節藥作為輔助治療迅速發展，藥物過度治療的現象無法杜絕，ADR發生率也相應增加[11]。

多糖及脂類：多糖及脂類藥物ADR發生率為14.17%，居第2位。多糖是除肽鏈、核苷酸鏈之外的第3種鏈狀生物大分子，主要來源于高等植物、動物細胞膜及微生物細胞壁。多糖類藥物的化學結構、性質及生物活性具有多樣性[12-13]。肝素是由豬的腸黏膜或牛肺提取精制的硫酸化糖胺聚糖，可誘導血小板減少。低分子肝素具有生物利用度高、較少引起血小板減少癥等優點，已部分取代普通肝素[14]。此類藥物多為大分子混合物，相對分子質量大，分布、占比不均一，導致臨床藥效學活性存在差異，胃腸道出血、鼻出血、尿血等ADR的發生風險相對較高。此外，脂類藥物包括脂肪酸及其衍生物，以及有些藥物采用脂類（如精制大豆油）作為輔料，外源性大分子物質進入機體較易引發過敏反應。本研究中，前列地爾注射液引起的ADR主要表現為寒戰、皮疹、皮膚潮紅、靜脈炎等，均與過敏反應相關。

氨基酸及其衍生物：氨基酸是臨床腸外營養支持的重要組成部分，是機體提供蛋白質合成的氮源。氨基酸類藥物中，復方氨基酸注射液（20AA）ADR發生率最高。復方氨基酸注射液（20AA）為肝病專用型氨基酸，富含支鏈氨基酸，可降低血氨濃度，用于嚴重肝功能不全和即將或已發展為肝性腦病患者的腸外營養以提供氨基酸，使肝功能不全患者的血漿氨基酸水平恢復正常，支持并提高肝臟功能，迅速改善肝性腦病，還可提供高效的營養，超適應證用于肝功能正常的腸外營養支持的情況屢見不鮮[15]。復方氨基酸（18AA）可供肝功能正常患者使用，常出現用藥適應證控制不嚴格，甚至將復方氨基酸（20AA）和復方氨基酸（18AA）誤用的情況，造成患者群體擴大，藥物使用量明顯提升，導致該類藥物ADR發生率升高。

酶及輔酶類：注射用復合輔酶在該類藥品中ADR發生率最高。注射用復合輔酶是用新鮮食用酵母為原料提取精制所得的多種輔酶和生物活性物質的復合物，主要含有輔酶A、輔酶Ⅰ、三磷酸腺苷、還原型谷胱甘肽、核苷酸等生物活性物質，主要用于急、慢性肝炎，原發性血小板減少性紫癜，化、放療引起的白細胞和血小板降低。對冠狀動脈硬化、慢性動脈炎、心肌梗死、腎功能不全引起的少尿、尿毒癥等有輔助治療作用。臨床多存在一定程度無適應證或超適應證用藥問題，常作為營養補充劑，也有將注射用復合輔酶混入腸外營養制劑使用的情況[16]。缺乏上述生物活性物質相互配伍、溶液穩定性等方面的資料，造成用藥風險升高。

核苷酸及其衍生物：核苷酸及其衍生物除了傳統的化學合成外，近年來利用生物技術提取、酶法合成等方法制備此類藥物成為研究熱點，且市場占有率大。脫氧核苷酸鈉注射液以日本進口鮭魚提取DNA作為起始原料，經多種生物酶的降解作用提取富含腺嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸、胞嘧啶核苷酸及胸腺嘧啶核苷酸的復方制劑。由于生物體種屬差異，含有的外源性生物大分子物質進入人體易成為抗原，引起變態反應[17]。此外，由于此類藥物臨床多作為輔助性治療，適應證范圍廣泛，臨床使用量大，涉及人群個體差異大，ADR發生率較高。

3.5 生化藥品的監管

生化藥品生產工藝對成品質量影響也很大，且生產無菌化要求高，易污染微生物或致熱原，生物活性結構多變，從提取、純化、保存、運輸到臨床使用過程中的質量很難控制，也缺乏統一的生化藥品質量監管標準。此類藥物的風險明顯高于一般化學藥品，不能同等對待。因此，需要引起社會公眾及監管部門的高度關注，甚至類似于生物制品或中藥注射劑進行單獨管理。此外，由于部分生化藥品具有輔助治療作用，臨床濫用現象明顯。隨著醫保和集采政策的強有力執行，醫院應嚴控輔助用藥處方，規范超說明書使用，杜絕過度治療，使生化藥品的使用更加合理，有力保障患者的用藥安全。