雙黃連注射劑治療呼吸道感染有效性和安全性Meta分析*

王 冰，馮亞楠，劉欣欣，趙 俐

（河北省藥品監測評價中心，河北 石家莊 050090）

呼吸道感染根據發病部位分為上呼吸道感染和下呼吸道感染，為臨床常見病，發病率高，具有一定傳染性[1]。常見病原體為病毒和細菌[2-3]，臨床主要表現為發熱、惡寒、咳嗽等。其多為自限性，能在一定時期內恢復健康，但若不早期診斷、及時干預，部分病例可能會發展為全身性感染性疾病或引起其他嚴重疾病[4]。雙黃連具有抗菌與抗病毒作用，雖廣泛用于呼吸道感染性疾病的治療，但近年來關于中藥注射劑不良反應的報道也逐漸增多，中藥注射劑的有效性和安全性受到質疑。本研究中評價了雙黃連注射劑治療呼吸道感染的有效性和安全性，為中藥注射劑的安全、合理應用提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為雙黃連注射劑治療感染性疾病的隨機對照試驗（RCT）；研究對象為確診為感染性疾病；干預措施為試驗組患者予雙黃連注射劑靜脈給藥單用或聯用常規治療（抗菌藥物、抗病毒藥物等，對照組患者予常規治療；結局指標為有效性，包括總有效率（治愈率+顯效率）和退熱時間，安全性，即藥品不良反應（ADR）發生率。

排除標準：非RCT；重復發表的文獻；無法提取、轉換或獲取關鍵數據的文獻；其他給藥途徑（口服、霧化吸入等）的文獻。

1.2 文獻檢索策略

采用計算機檢索PubMed、中國知網（CNKI）和維普（VIP）數據庫，收集雙黃連注射劑治療感染性疾病的RCT，檢索時限為自建庫起至2020年8月。英文檢索詞為“shuanghuanglian”，中文檢索詞為“雙黃連”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究人員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則由第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除不相關的文獻后，進一步閱讀全文，最終確定是否納入。資料提取內容：納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間、地區；研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、年齡、疾病狀況等；干預措施的具體細節；偏倚風險評價的關鍵要素；所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2位研究人員按Cochrane 5.1.0手冊推薦的RCT偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。如遇分歧，通過討論或與第三位研究人員協商解決。

1.5 統計學處理

采用RevMan 5.3統計學軟件進行Meta分析。計數資料以相對危險度（RR）為效應指標，計量資料以均數差（MD）為效應指標，各效應量均提供其95%置信區間（95%CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗（檢驗水準Pi=0.10），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，排除明顯的臨床異質性影響后采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻9 250篇，無英文文獻，篩選后最終納入文獻21篇[5-25]，共3 197例患者，其中治療組1 688例，對照組1 509例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 The flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 The basic characteristics of the included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率

單獨用藥組：納入16項研究[5-10，12，14，16-22，24]，共2 354例患者，治療組1 263例，對照組1 091例。I2=68%，存在統計學異質性，故采用隨機效應模型分析。單用雙黃連注射劑治療的總有效率顯著優于單用對照藥品[RR=1.13，95%CI（1.07，1.19），P＜0.000 01]。根據對照藥品分類進行亞組分析，結果顯示，單用雙黃連注射劑治療呼吸道感染的總有效率優于單用抗菌藥物，但差異無統計學意義[RR=1.07，95%CI（0.98，1.17），P=0.12]；單用雙黃連注射劑治療的總有效率顯著優于單用抗病毒藥物[RR=1.15，95%CI（1.07，1.23），P=0.000 2]；單用雙黃連注射劑治療的總有效率顯著優于抗菌藥物和抗病毒藥物聯用[RR=1.14，95%CI（1.06，1.22），P=0.000 3]。詳見圖2。

圖2 單用雙黃連注射劑治療呼吸道感染總有效率的Meta分析森林圖Fig.2 Meta-analysis forest plot：The total effective rate of Shuanghuanglian Injection alone in the treatment of respiratory infections

聯合用藥組：納入5項研究[11，13，15，23，25]，共843例患者，治療組425例，對照組418例。I2=52%，存在統計學異質性，故采用隨機效應模型分析。雙黃連注射劑聯合對照藥品的總有效率顯著優于單用對照藥品[RR=1.16，95%CI（1.08，1.24），P＜0.000 1]。根據對照藥品分類進行亞組分析，結果顯示，雙黃連注射劑聯合抗菌藥物治療呼吸道感染的總有效率顯著優于單用抗菌藥物[RR=1.10，95%CI（1.05，1.16），P=0.000 1]；雙黃連注射劑聯合抗病毒藥物治療呼吸道感染的總有效率顯著 優 于 單 用 抗 病 毒 藥 物[RR=1.24，95%CI（1.13，1.35），P＜0.000 01]。詳見圖3。

圖3 雙黃連注射劑聯合其他藥物治療呼吸道感染總有效率的Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plot：The total effective rate of Shuanghuanglian Injection combined with other drugs in the treatment of respiratory infections

2.3.2 退熱時間

10項研究[7-8，10，13，15-16，21-23，25]報道了退熱時間，共1 685例患者，治療組866例，對照組819例。I2=72%，存在統計學異質性，故采用隨機效應模型分析。雙黃連注射劑的退熱時間顯著短于對照藥品[MD=-0.92，95%CI（-1.08，-0.77），P＜0.00001]。根據雙黃連注射劑給藥方案的不同進行亞組分析，結果顯示，單用雙黃連注射劑治療呼吸道感染的退熱時間顯著短于對照藥品[MD=-1.06，95%CI（-1.30，-0.81），P＜0.000 01]；雙黃連注射劑聯合對照藥品治療呼吸道感染的退熱時間顯著短于單用對照藥品[MD=-0.80，95%CI（-1.01，-0.60），P＜0.000 01]。詳見圖4。

圖4 雙黃連注射劑治療呼吸道感染退熱時間的Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest plot：The antipyretic time of Shuanghuanglian Injection in the treatment of respiratory infection

2.3.3 安全性

11項研究[7-9，16，18-23，25]報道了ADR，共1 917例患者，治療組1 008例，對照組909例。I2=42%，不存在統計學異質性，故采用固定效應模型分析。雙黃連注射劑的不良反應發生率顯著高于對照藥品[RR=2.68，95%CI（1.63，4.39），P＜0.000 1]。根據雙黃連注射劑給藥方案的不同進行亞組分析，結果顯示，單用雙黃連注射劑治療呼吸道感染的ADR發生率顯著高于對照藥品[RR=6.05，95%CI（2.94，12.46），P＜0.000 01]；雙黃連注射劑聯合對照藥品的不良反應發生率低于單用對照藥品，但差異無統計學意義[RR=0.38，95%CI（0.14，1.05），P=0.06]。詳見圖5。

圖5 雙黃連注射劑治療呼吸道感染藥品不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig.5 Meta-analysis forest plot：The incidence of adverse reactions induced by Shuanghuanglian Injection in the treatment of respiratory infections

其中，10項研究[7-8，16，18-23，25]明確報道了所用溶劑，共納入1 731例患者，治療組880例，對照組851例。I2=45%，不存在統計學異質性，故采用固定效應模型分析。雙黃連注射劑治療呼吸道感染的ADR發生率顯著高于對照藥品[RR=2.48，95%CI（1.50，4.10），P=0.000 4]。根據雙黃連注射劑溶劑的不同進行亞組分析，結果顯示，以5%葡萄糖注射液為溶劑的雙黃連注射劑ADR發生率顯著高于對照藥品[RR=4.94，95%CI（2.15，11.39），P=0.000 2]；以0.9%氯化鈉注射液為溶劑的雙黃連注射劑ADR發生率高于對照藥品，但差異無統計學意義[RR=1.37，95%CI（0.70，2.68），P=0.36]。詳見圖6。

圖6 不同溶劑配制的雙黃連注射劑治療呼吸道感染藥品不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analysis forest plot：The incidence of adverse reactions induced by Shuanghuanglian Injections with different solvents in the treatment of respiratory infections

2.4 偏倚風險評價結果

納入研究的偏倚風險評價結果見圖7。

圖7 納入研究的偏倚風險Fig.7 Bias risk of the included studies

3 討論

本研究結果顯示，對于呼吸道感染性疾病，單用雙黃連注射劑與單用抗菌藥物和抗病毒藥物相比，雙黃連注射劑能改善臨床總有效率，縮短退熱時間，但ADR發生率高于常規抗菌藥物和抗病毒藥物；雙黃連注射劑聯合抗菌藥物或抗病毒藥物與單用抗菌病藥物和抗毒藥物相比，雙黃連注射劑聯用也能改善臨床總有效率，縮短退熱時間，且ADR發生率不會增加；當雙黃連注射劑以5%葡萄糖注射液為溶劑時，不良反應發生率顯著增加。

雙黃連注射劑是由金銀花、黃芩、連翹提取物制成的中藥復方制劑，具有清熱解毒、清宣透邪、疏風解表的功效。現代藥理學研究表明，雙黃連注射劑具有清熱、廣譜抗菌、抗病毒作用，通過調節機體細胞生理生化功能，增強感染后機體細胞的修復過程及細胞免疫，改善炎性狀態[26]，臨床用于治療外感風熱所致發熱、咳嗽、咽痛等疾病[27]。1992年12月，雙黃連注射劑被國家中醫藥管理局出版的《全國醫院急診室首批急診必備中成藥應用指南》收錄，有研究證實，雙黃連注射劑的有效成分為綠原酸、連翹酸、黃芩苷、木犀草苷、漢黃芩素等，其對革蘭陰性桿菌和革蘭陽性球菌、桿菌等均有不同程度的抑制和殺滅作用，尤其對表皮葡萄球菌、金色葡萄球菌和變性桿菌有較強的抑制作用[28]。雙黃連注射劑對流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯薩奇病毒等的抑制作用明顯[29]，其抗病毒作用強大，甚至優于西藥同類抗病毒制劑[30]。此外，還有研究證實，雙黃連注射劑可抑制炎性介質導致的腫脹，從而對注射細菌內毒素引起的發熱癥狀緩解作用明顯[31]。本研究結果證實，雙黃連注射劑治療呼吸道感染性疾病的總有效率和解熱作用均優于常規抗菌藥物和抗病毒藥物。

基于雙黃連注射劑的RCT，首次對該類藥物在呼吸道感染性疾病中應用的有效性與安全性進行系統評價。值得注意的是，單用雙黃連注射劑的ADR發生率顯著高于常規抗菌藥物和抗病毒藥物。但溶劑亞組分析結果顯示，以5%葡萄糖注射液為溶劑的雙黃連注射劑的ADR發生率顯著高于常規藥物，而以0.9%氯化鈉注射液為溶劑的雙黃連注射劑的ADR發生率未見明顯升高，這提示雙黃連注射劑的ADR可能與溶劑的pH不同，導致溶液穩定性的差異有關。雙黃連注射劑最佳pH范圍為6～8，5%葡萄糖注射液的pH為3.2～6.5，0.9%氯化鈉注射液的pH為4.5～7.0。張俊華等[32]的研究表明，雙黃連注射劑與氯化鈉注射液配制后，其中的微粒少于與5%或10%葡萄糖注射液配制。方忠宏[33]的研究結果也表明，雙黃連注射劑宜以氯化鈉注射液（pH 4.5～7.0）為溶劑。因此，雙黃連注射劑與氯化鈉注射液配伍相對安全。

綜上所述，雙黃連注射劑治療呼吸道感染性疾病的臨床療效優于常規抗菌藥物和抗病毒藥物，但其安全性與溶劑選擇有關，應密切關注。鑒于納入的原始研究數量較少、質量較低，研究結果存在不穩定性，故僅供臨床參考，還需更多大樣本、多中心、設計合理、高質量的臨床試驗去驗證。