地舒單抗用于絕經后激素受體陽性乳腺癌輔助治療的系統評價*

周俊翔，肖洪濤

（四川省腫瘤醫院＜研究所＞·四川省癌癥防治中心·電子科技大學醫學院附屬腫瘤醫院臨床藥學部，四川 成都 610041）

2020年，全球乳腺癌新發病例達226萬例，超越肺癌成為全球第一大瘤種，但早期診斷和有效的治療手段能大大降低乳腺癌的死亡率[1]。75%的乳腺癌表達雌激素受體或孕激素受體，這類乳腺癌患者可從內分泌治療中獲益，減少乳腺癌復發和進展的風險，目前乳腺癌10年無復發生存率已達80%[2-3]。乳腺癌內分泌治療藥物包括雌激素受體調節劑、芳香化酶抑制劑和促黃體生成素釋放激素激動劑。芳香化酶抑制劑是絕經后激素受體陽性早期乳腺癌的標準治療藥物，其副作用包括骨質疏松癥、骨質丟失和骨折風險增加。這主要是由于芳香化酶抑制劑抑制了雄激素向雌激素的轉化，導致雌激素消耗，使骨密度降低和骨折風險增加[4]。核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）與其在破骨細胞前體和成熟破骨細胞上的受體結合，激活并維持破骨細胞介導的骨吸收，導致骨丟失。地舒單抗為全人源化單克隆抗體，能特異性地與RANKL結合，阻斷RANKL激活破骨細胞前體、破骨細胞和破骨細胞樣巨細胞表面的受體RANK，通過抑制RANKL的活性，影響破骨細胞的形成和功能，抑制破骨細胞的骨吸收，增加接受內分泌治療乳腺癌患者的骨量[5]。2021年，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）乳腺癌指南推薦地舒單抗聯合化學治療或內分泌治療用于晚期乳腺癌伴骨轉移患者，以降低骨相關事件風險[6]。地舒單抗在早期乳腺癌術后輔助內分泌治療中的價值尚不明確，本研究中擬采用Cochrane系統評價方法評價地舒單抗用于絕經后激素受體陽性乳腺癌輔助治療的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 文獻類型

納入隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象

納入標準：術后ER或/和PR陽性的非轉移性乳腺癌；絕經后女性（年齡≥60歲；年齡＜60歲，且體內促卵泡激素和雌二醇水平在絕經后范圍）；正在接受芳香化酶抑制劑治療；生存質量（PS）評分≤1分。

排除標準：低鈣血癥；對地舒單抗過敏；骨質疏松癥；使用過雙膦酸鹽類藥物；伴有其他原發性腫瘤。

1.1.3 干預措施治療組采用地舒單抗輔助治療，對照組采用安慰劑治療。除干預措施不同外，兩組其他治療措施均相同。

1.1.4 結局指標

主要結局指標：①5年無病生存（5y-DFS）。次要結局指標：②無骨轉移生存（BMFS）；③下頜骨壞死（ONJ）；④藥品不良反應（ADR）。

1.2 檢索策略

采用計算機檢索The Cochrane Library，PubMed，Embase，SinoMed及中國知網、維普、萬方數據庫，檢索時間為自建庫起至2020年10月。英文檢索詞采用“Denosumab”“AMG 162”“adjuvant”“Breast Neoplasms”“Breast Tumor*”“Breast Cancer”“Mammary Cancer*”“randomized controlled trial”及其同名異形詞，中文檢索詞為“地舒單抗”“地諾單抗”“乳腺癌”“乳腺腫瘤”“輔助”“隨機”“對照”“盲法”。

1.3 文獻篩選、數據提取和質量評價

由2名研究人員獨立進行文獻篩選和數據提取，并進行交叉核對，若遇分歧則由第三方討論解決。數據提取內容：受試人群的基線特征、干預措施、結局指標、方法學質量信息、研究結果。文獻質量評價根據Cochrane系統評價手冊5.1.0[7]進行，評價項目包括隨機序列產生、分配隱藏、研究者和受試者設盲、結果測量人員設盲、不完整資料說明、選擇性報道結果、其他偏倚。每項指標按發生偏倚由高到低的可能性分為High，Unclear，Low。High為納入研究未實施或實施方法不正確，發生偏倚風險可能性大；Unclear為根據納入研究信息不能判斷實施情況，發生偏倚風險可能性未知；Low為納入研究實施方法正確，發生偏倚風險可能性小。

1.4 統計學處理

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3.5軟件進行Meta分析。離散型變量采用相對危險度（RR）和95%置信區間（95%CI）表示效應量的大小，生存資料采用風險比（HR）和95%CI表示效應量大小。采用χ2檢驗分析合并研究間是否存在統計學異質性，檢驗水準α=0.10[8]。P＞0.10，I2＜50%時，表明各研究間同質性較好，采用固定效應模型分析；P＜0.10，I2＞50%時，表明各研究間異質性較大，分析產生異質性的因素，如臨床異質性或方法學異質性等，若去除后異質性仍存在，則采用隨機效應模型分析。常見ADR計算多出現1例不利結果需要觀察的人數（NNH）[9]。

2 結果

2.1 檢索結果及納入研究基本特征與質量評價

按檢索策略進行檢索，共檢索到文獻201篇。排除綜述、干預措施不符、非RCT、個案報道等，初步篩選出可能符合納入標準的文獻22篇，通過閱讀全文，最終納入符合標準的文獻3篇[10-12]，均為英文文獻，共8 181例患者。納入研究的基本特征見表1，質量評價見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 The basic characteristics of the included studies

表2 納入研究的質量評價Tab.2 Quality assessment of the included studies

2.2 Meta分析結果

5y-DFS：2項研究[10-11]（共計7 929例患者）報道了5y-DFS，各研究間無統計學異質性（P=0.16，I2=49%），則采用固定效應模型分析。結果顯示，地舒單抗與安慰 劑 療 效 相 似[RR=1.01，95%CI（0.98，1.04），P=0.48]。詳見圖1。

圖1 地舒單抗用于絕經后激素受體陽性乳腺癌輔助治療5年無病生存Meta分析森林圖Fig.1 Meta-analysis forest plot：The 5-year disease-free survival rate in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer received adjuvant treatment with denosumab

BMFS：1項研究[11]（共4 509例患者）報道了BMFS，地舒單抗組292例（12.94%）發生了骨轉移相關事件，安慰劑組305例（13.54%）發生了骨轉移相關事件，兩組BMFS差異無統計學意義[HR=0.97，95%CI（0.82，1.14），P=0.70]。其中，地舒單抗組有136例（6.03%）發生骨轉移相關死亡，安慰劑組為116例（5.15%）。

ONJ：2項研究[10-11]（共計7929例患者）報道了ONJ，各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2=96%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，地舒單抗與安慰劑間差異無統計學意義[RR=7.31，95%CI（0.34，158.30），P=0.20]；地舒單抗導致患者ONJ發生率為3.58%，安慰劑組為0.38%，NNH為32。詳見圖2。

圖2 地舒單抗用于絕經后激素受體陽性乳腺癌輔助治療頜骨壞死Meta分析森林圖Fig.2 Meta-analysis forest plot：The incidence of osteonecrosis of the jaw in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer received adjuvant treatment with denosumab

ADR：3項研究[10-12]（共計8 181例患者）報道了關節痛、疲勞、便秘、肢體疼痛的ADR發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.98，I2=0%），則采用固定效應模型分析。結果顯示，地舒單抗與安慰劑相比，不良反應發生率差異無統計學意義[RR=1.01，95%CI（0.97，1.05），P=0.62]；NNH為385。亞組分析顯示，地舒單抗所致關節痛[RR=1.00，95%CI（0.94，1.06），P=0.96]，疲勞[RR=1.02，95%CI（0.95，1.09），P=0.67]，便 秘[RR=0.99，95%CI（0.90，1.08），P=0.79]，肢體疼痛[RR=1.05，95%CI（0.95，1.17），P=0.31]發生率與安慰劑相似；NNH分別為-1 667，264，-286，80。詳見圖3。

圖3 地舒單抗用于絕經后激素受體陽性乳腺癌輔助治療藥品不良反應Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plot：The incidence of adverse drug reaction in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer received adjuvant treatment with denosumab

3 討論

芳香化酶抑制劑是絕經后激素受體陽性乳腺癌術后輔助治療的標準方案，常見ADR為骨質疏松和脆性骨折。2021年，NCCN乳腺癌指南推薦使用雙膦酸鹽類藥物進行預防，可以減少絕經后乳腺癌患者的骨轉移率，提高生存率[6，13]。地舒單抗通過特異性地與RANKL結合，阻止破骨細胞及其前體表面的受體RANK與RANKL結合，抑制破骨細胞的形成、存活和功能，并在皮質和骨小梁水平減少骨吸收、增加骨量和骨強度[14]。1項大型RCT[15]中比較了晚期乳腺癌伴骨轉移采用地舒單抗與唑來膦酸的療效，在改善總生存和疾病進展無差異，但地舒單抗推遲首次和后續發生骨相關事件的療效不劣于唑來膦酸。絕經后激素受體陽性乳腺癌術后輔助治療，目前尚無地舒單抗與雙膦酸鹽類藥物頭對頭比較的RCT，納入RCT均采用安慰劑做對照。雙膦酸鹽類藥物用于絕經后激素受體陽性乳腺癌術后輔助治療的Meta分析[16]顯示，雙膦酸鹽類藥物可使腫瘤復發風險下降14%（P=0.002），骨轉移風險下降28%（P=0.000 3），死亡率下降18%（P=0.002）。

納入的2項研究中，地舒單抗的給藥劑量和頻率不同，產生了較大的統計學異質性，在采用不同分析模型分析后，地舒單抗致下頜骨壞死發生率顯著高于安慰劑，每使用地舒單抗治療32例患者即可出現1例下頜骨壞死。雖然本系統評價顯示地舒單抗用于絕經后激素受體陽性乳腺癌輔助治療的療效與安慰劑相似，但臨床試驗數據尚不成熟，應謹慎對待研究結果。

本研究共納入3項研究[10-12]，文獻質量較高，均是國際多中心臨床研究。其中，2項研究[10-11]均對受試者、研究者結果測量人員設盲，存在選擇性偏倚、實施偏倚風險較低；1項研究[12]未描述盲法的實施；3項研究[10-12]均對數據缺失情況進行了說明，損耗偏倚風險較低；3項研究[10-12]均按計劃書預設指標進行報道，報告偏倚風險較低；3項研究[10-12]均由制藥公司資助開展，可能存在利益沖突等偏倚風險。

綜上所述，與安慰劑相比，地舒單抗并未表現出額外地提高絕經后激素受體陽性乳腺癌患者的5年無病生存率和無骨轉移生存率，同時也未增加患者發生下頜骨壞死、關節痛、疲勞、便秘和肢體疼痛的風險，有關患者的總生存情況和更多安全性數據尚待更多高質量、多中心的臨床研究予以證實。