基于醫院信息系統數據的臨床用藥風險自動監測評價專家共識

中國研究型醫院學會藥物評價專業委員會，解放軍藥品不良反應監測中心

1 引言

探索制定《基于醫院信息系統數據的臨床用藥風險自動監測評價專家共識》，有助于為相關人員規范開展該領域相關研究及實踐提供有益參考。

隨著新藥上市的增加，以藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）為表現的臨床用藥風險日益凸顯，其中嚴重ADR導致的用藥風險受到更多關注。《國家藥品不良反應監測年度報告（2020年）》顯示，全年收到的167.5萬份ADR自發報告中，嚴重ADR占比10.0%[1]。近十年來，ADR監測作為用藥風險監測的基礎性工作日趨深化，監測范圍已經由ADR擴展到所有藥物不良事件（adverse drug event，ADE）。自2011年《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[2]頒布以來，藥品安全風險監管重心已由信息采集向技術性評價轉移，常規的ADR監測工作趨于ADR/ADE監測評價并重。

隨著信息化與人工智能技術的發展與融合，藥物安全性評價水平得到了顯著的提升[3]。而依托計算機的高速運算與智能評估、開展基于醫院信息系統（hospital information system，HIS）數據的臨床用藥風險主動監測，能夠篩除大量無關病例，顯著減少研究成本，較之以集中監測為主的主動監測更趨精準、高效、靈活、經濟[4]。

在當前各級監管機構先后出臺相關政策法規、鼓勵開展上市后藥品安全性再評價研究的背景下，規范基于HIS數據的臨床用藥風險自動監測評價工作，在臨床用藥風險的綜合防控和藥學重點監護工作中發揮更大作用極有必要。為此，我們探索性編撰了《基于醫院信息系統數據的臨床用藥風險自動監測評價專家共識》，匯集了醫院藥學、臨床醫學、藥物警戒、藥物流行病、信息技術等領域專家意見，在技術、方法、流程等方面進行系統闡述，為相關人員開展臨床用藥風險自動監測評價提供參考。

2 臨床用藥風險自動監測評價的相關概念、數據來源及研究范圍

臨床用藥風險自動監測評價，是指借助專項系統或軟件、基于臨床真實世界數據對重點患者和重點ADR開展主動監測，進而對監測數據開展深度挖掘與分析，高效快準地獲取ADR發生率、臨床特征、危險因素等量化的風險信息。目的是為用藥風險防范與管控提供科學參考，減少或規避臨床用藥風險。

2.1 相關概念

自動監測（automated surveillance，AS）是指借助計算機技術、以盡可能小的成本，對低頻率事件進行的連續性主動監測活動[5-7]。臨床用藥風險自動監測屬于自動監測范疇，特指借助專項系統或軟件，基于臨床真實世界數據（real world data，RWD），高效智能地對重點監測目標開展的ADR主動監測[4]。

用藥評價（medication-use evaluation，MUE）是一種系統的、跨學科的績效改進方法，其首要目標是通過多學科協作對藥品使用進行持續評估以改善患者的治療效果和生活質量，安全性評價是其重要內容[8]。臨床用藥風險評價是指評價主體應用多種評價方法和工具，對上市后藥品臨床安全性開展科學規范的、定性定量相結合的數據整合分析與綜合研判，以獲取上市后藥品安全信息，為藥品監管政策制定和藥品使用規范提供參考和建議[9]。

2.2 數據來源

HIS數據為臨床RWD的最重要來源，包含大量與患者健康狀況和/或診療及保健有關數據[10]。本共識提到的臨床用藥風險自動監測，特指利用專項系統或軟件直接對接HIS數據源接口，獲取最原始數據開展的用藥風險監測評價研究[4,11-12]；較之以分布式數據系統獲取標準化數據的國外主流主動監測系統，我們的這種方式獲取數據類型多樣、時效性及可溯源性均較好，且可以開展實時監測研究，強化了對真實世界研究（real world study，RWS）的支撐能力，也更加符合我國目前醫療數據源分散、異質性大的基本國情。

2.3 研究范圍

囿于對數據完整性的較高要求，目前基于HIS數據開展自動監測的目標人群主要為住院患者；監測與評價的重點是高風險人群、非預期或嚴重ADR。受限于住院時間及隨訪能力，也較少涉及潛伏期較長的ADR。

3 共識背景

3.1 國內外相關工作發展狀況

多年的系統研發與實踐顯示，臨床用藥風險自動監測評價能夠高效地開展風險信號驗證，為各級監管部門實施藥品風險管控提供可信的依據，助力構建藥品全生命周期管理的藥物警戒體系。

上世紀60年代“反應停事件”促成了全球ADR監測工作的起步，并逐漸由被動監測發展到被動/主動監測并行。主流數據庫中歷年來發表的ADR主動監測、自動監測的文獻數量隨時間呈現明顯的增長趨勢，并進而促進了各國藥物警戒（pharmacovigilance，PV）體系的構建。藥物警戒是發現、評價、認識和預防ADR或其他任何與藥物相關問題的科學和活動，其目標是廣義的藥品安全，并貫穿于藥品的全生命周期[13]。

信息化技術的發展，使得將現有醫療保健數據庫鏈接對應的監測分析系統，開展臨床用藥風險自動監測成為可能。2008年歐盟藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）啟動“探索與理解藥品不良反應項目（exploring and understanding adverse drug reactions，EU-ADR）”，嘗試跨越多個數據庫進行ADR的早期監測[14-15]。同年，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）從“迷你哨點（mini-sentinel，MS）”試點起步，創建了由18個數據合作伙伴組成、覆蓋了1.5億余人群的分布式數據網絡[16]；隨后于2015年由試點轉為“哨點（sentinel）系統”，目前已成為FDA現有上市后藥品安全性監測工具庫核心、先進監測技術和方法的關鍵測試平臺[17-18]。日本藥品和醫療器械局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）2009年啟動“醫療信息風險評估行動（medical information for risk assessment initiative，MIHARI）”，致力于建立基于多種電子醫療信息的藥物流行病學分析體系[19]。

近年來，我國相關機構和科研團隊圍繞臨床用藥風險自動監測評價工作也嘗試進行了多個系統的開發與應用實踐。郭代紅等于2012年設計開發了對接HIS的“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統（adverse drug event active surveillance and assessment system，ADE-ASAS）[20-21]”；2018年進一步研發了“臨床ADE主動監測與智能評估警示系統-Ⅱ（adverse drug event active surveillance and assessment system-Ⅱ，ADE-ASAS-Ⅱ）[20-21]”，迄今已經完成了涉及百萬例次用藥人群的自動監測研究，成為開展臨床用藥風險自動監測評價的實用工具[12]。2016年，國家藥品評價中心開發了“中國醫院藥物警戒系統（China hospital pharmacovigilance system，CHPS）”，用于主動抓取醫院藥械警戒信息，提升ADR上報效率及質量的同時，可以通過自動監測實現重點品種的重點監測，及時發現電子病歷中潛在的、漏報的ADR[22]。此外，也有針對單一事件或特殊患者研發的自動監測模型，如張帆等[23]以HIS為基礎，建立了住院患者甘草酸制劑相關低鉀血癥主動監測系統；韓忠靈等[24]運用全面觸發工具（global trigger tool，GTT）初步建立了腎移植受者免疫抑制ADE的主動監測模型等。

3.2 我國開展臨床用藥風險自動監測評價的法理依據

我國各相關部門陸續出臺了鼓勵開展藥物評價RWS的法理依據，不斷完善并明確了國家藥品再評價相關法制體系和倫理要求，也為規范推進并拓展臨床用藥風險自動監測評價工作提供了利好支持。

3.2.1 法規依據 我國近年來不斷加大對新藥研發的支持力度，加快了新藥上市速度[25]，但同時也增加了新藥上市后臨床用藥風險[26]。因此，上市后新藥的綜合評價研究，特別是安全性再評價研究日趨受到各方關注和重視，各相關部門也陸續出臺了鼓勵開展藥品評價RWS等政策[9,27-29]。2019年4月國家衛生健康委員會發布《關于開展藥品使用監測和臨床綜合評價工作的通知》[30]，鼓勵充分利用藥品臨床實踐RWD開展藥品臨床使用的安全性等數據整合分析。2019版《中華人民共和國藥品管理法》[31]首次在法律層面提出國家建立藥物警戒制度，對ADR及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制。2020年7月國家藥品監督管理局發布《國家藥監局關于進一步加強藥品不良反應監測評價體系和能力建設的意見》[27]，提出建設基于醫療大數據的主動監測與評價系統，探索利用RWD研究藥品上市后安全監測與評價新方法。2020年11月國家衛生健康委員會發布《藥品臨床綜合評價管理指南（試行）》[9]鼓勵以藥品臨床價值為導向，利用RWD開展藥品實際應用評價。2021年5月國家藥品監督管理局發布《藥物警戒質量管理規范》[28]，明確要求上市許可持有人應承擔起藥品安全性監測主體責任，加強重點品種的上市后監測。

3.2.2 倫理依據 基于HIS數據的自動監測評價研究是利用住院患者診療數據開展的觀察性研究，原則上仍然需要獲取知情同意并保護患者隱私。然而，自動監測評價研究涉及樣本量大，且多為回顧性研究，實際工作中獲取知情同意困難，屬符合豁免知情同意的條件（需要采集患者生物學標本的前瞻性研究除外）。2016年，國家衛生健康委員會發布《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》[32]提到，利用可識別身份信息的數據進行研究，若已無法找到該受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業利益的，可以免除簽署知情同意書。國際醫學科學組織委員會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）2016版《涉及人的健康相關研究國際倫理指南》[33]指出，豁免知情同意必須同時滿足以下三個條件：（1）如果沒有豁免和變更，研究將不可行或無法實施；（2）該研究具有重要的社會價值；（3）研究對受試者構成的風險不超過最小的風險。此外，若自動監測評價收集數據目的為工作調研，則不屬于倫理審查范圍。因此，開展自動監測評價的倫理工作重點是避免數據信息泄露風險，需通過系統權限審批和相應備案流程實現對患者信息、臨床用藥原始數據等的保密管理，并對接觸患者隱私信息的人員進行培訓和教育。

4 臨床用藥風險自動監測評價工作基本原則

基于HIS數據的臨床用藥風險自動監測評價工作應遵從符合倫理、數據真實、方法科學、系統穩定、評價客觀及流程規范的基本原則。

4.1 符合倫理

在《赫爾辛基宣言》和貝爾蒙精神指導下，恪守尊重自主、有利與不傷害、公平正義、醫療行善的四項基本原則，并遵從知情同意、生命價值、保密與最優化等應用原則[34]。

4.2 數據真實

RWD是產生真實世界證據（real world evidence，RWE）的基礎。來源于HIS中的臨床用藥原始數據具備真實、全面、可溯源等特征，應全程規范研究人員對數據的管理與應用，確保安全合理使用數據。

4.3 方法科學

自動監測工作應根據研究目的選用科學合理的研究方法，并進行預實驗評估方法的系統性，以保障所得結果的再現性。

4.4 系統穩定

自動監測借助專項系統或軟件對HIS數據進行挖掘分析，系統或軟件應能夠對接不同版本的HIS，同時具備性能穩定、功能實用、界面友好等特征。

4.5 評價客觀

疑似ADR病例甄別應持客觀立場，應當由兩名及以上藥學或醫學相關專業人員，根據相應的ADR關聯性評價標準進行獨立評估。若評估結果不一致，應咨詢相關領域專家并經過小組論證后確定，最終評價結果應經專家總體審查把關。

4.6 流程規范

應根據研究評價目的、具體需求等，結合實際情況綜合制定監測方案，做到技術路線清晰可行、階段安排高效合理、結果分析嚴謹可靠。

5 臨床用藥風險自動監測評價相關技術

現階段臨床用藥風險自動監測評價應用較為成熟的技術，包括數據抽取技術、觸發器技術及文本分類技術，不同ADR模塊涉及的關鍵技術各有側重。數據抽取技術是獲取數據的保證和自動監測研究的前提；觸發器技術為目前最可行的自動監測技術，已經顯示出較強的應用價值；文本分類技術對文本信息的強大挖掘與利用能力也展現出良好的應用潛力。

5.1 數據抽取技術

近年來，在國家醫改政策支持下，我國各級醫療機構積極推進以電子病歷為核心的醫院信息化建設[35]，其中包含大量結構化與非結構化的數據，從中抽取并挖掘用藥風險信息涉及的關鍵技術即數據抽取技術。數據抽取指從數據源中抽取所需數據的過程，廣義的數據抽取涵蓋數據抽取-轉換-加載（extract，transform and load，ETL）的全流程。作為數據處理的第一步，數據抽取具有至關重要的作用；抽取的方法包括全量抽取以及增量抽取，前者類似于數據遷移或復制，后者更注重捕捉數據的動態變化；應根據數據源類型選擇合適的抽取方法，以盡可能提高ETL運行效率[10]。基于HIS數據的自動監測評價中涉及的數據抽取技術主要指通過ETL采集工具將來源于HIS中的大量數據信息，經過轉換清洗后存儲到緩存數據庫中作為原始數據[12,36]。數據抽取的方法應通過驗證，保障提取的數據符合研究方案要求，同時應確保原始數據與源數據的一致性[10]。

5.2 觸發器技術

觸發器技術最早用于ADR的監測可追溯到1990年，美國Classen等編制了一套計算機程序，用于分析住院患者的相關檢驗指標和癥狀表現篩選疑似ADR病例，并將其定義為：通過專門編寫的計算機程序對醫院集成化的信息系統進行電子監控[37-38]。該技術提出后因其在篩選ADR疑似病例方面的實用性受到廣泛的關注。2003年美國健康促進協會（Institute for Healthcare Improvement，IHI）進一步改進并開發了用于不良事件監測的GTT[39]。該技術在病歷審查過程中以“觸發器”為線索，有目的地定位病歷中與ADR有關的內容，以進一步確定ADR，其檢出率可達到常規自發報告方法的10倍以上[40]。利用觸發器技術的常用ADR自動監測模塊包括藥源性肝損傷、藥源性腎損傷、藥源性血細胞異常等。目前，觸發器技術因其經濟、高效、便捷等特點，成為當前最可行的ADR自動監測技術，國內外的相關研究也積累了較多的實踐經驗[20,24,41-43]。

5.3 文本分類技術

觸發器技術只能用于處理編碼格式、數字格式等結構化數據，而HIS中患者信息最為豐富的是自然語言文本信息形式的病歷[43-44]。對這些文本信息的識別和利用涉及到的文本分類技術，實質是基于對電子病歷資料中的文本信息進行的分析，給出發生ADR或未發生ADR的判定結果[45]。應用比較廣泛的文本分類方法為樸素貝葉斯法和決策樹法[21,44]，均是將預先設定的特征詞集作為文本分類的依據。特征詞集內的特征詞與文本性質均存在一定的邏輯關系，特征詞應能夠全面地描述ADR，涵蓋目標ADR相關的專業詞、同義詞和特殊詞。樸素貝葉斯法是根據特征詞在各類文本中的分布概率進行文本分類，而決策樹法則根據特征詞間存在的具有方向性的聯系對文本分類[21]。利用文本分類技術的常用ADR自動監測模塊包括變態反應、過敏性休克、心臟毒性等。文本分類技術受限于電子病歷記錄情況，由于不同醫療機構文本信息差異性較大，目前研究多是單中心探索[46-47]。未來開展多中心研究需要規范醫療文本信息記錄，整合分散的數據源，對數據進行標準化治理。雖然目前將文本分類技術全面應用于臨床用藥風險自動監測仍存挑戰，但其對電子病歷中海量信息強大的挖掘與利用能力，已經展現出良好的應用潛力。

5.4 其他相關技術

隨著人群隊列和樣本資源逐漸積累，真實世界中臨床用藥復雜性升級，臨床用藥風險自動監測評價涉及的技術也日趨豐富。這其中，以大數據技術及人工智能技術發展最為迅速。大數據指大量、規模化、復雜的數據[48]。在與互聯網技術廣泛融合過程中，大數據技術的概念、內涵和外延也得到不斷拓展與深化，在臨床用藥風險信號篩選、自動監測及藥物警戒體系建設中發揮出重要作用，彌補了傳統的藥物安全性評價方法的局限性，成為獲取藥物安全性評價證據的可信來源[49-50]。人工智能（artificial intelligence，AI）是研究通過計算機模擬人類某些智能行為和思維過程的學科，主要包括基于計算機實現智能的原理研究、制造類似于人腦智能的計算機研究等，使其實現更高層次的應用[51]。在自動監測研究方面，借助人工智能可以實現更高效的ADR預警功能，在ADR發展初期識別高危人群從而早期干預[52]。此外，自動監測涉及的其他具體技術還包括數據挖掘技術、機器學習技術等。

綜上，基于不同技術的自動監測系統，均是通過規范的數據提取、處理、分析，綜合利用HIS中相關量化指標及文本信息，精準快廉地識別、驗證ADR信號，其研發設計的重點是解決數據的規范采集、靈活分析以及后臺高效支持。系統開發人員和研究人員共同參與系統研發和優化的過程，可以確保及時、準確、完整地抓取目標數據，靈活、高效、深入地分析利用數據。

6 臨床用藥風險自動監測評價相關研究方法

臨床用藥風險自動監測評價的研究方法分為回顧性自動監測研究及實時自動監測研究，前者樣本量大、數據穩定，后者可追蹤患者用藥風險并對發生趨勢進行預警預測。

6.1 回顧性自動監測研究

回顧性自動監測研究可利用HIS歷史庫及在用庫數據信息，回顧性監測某一時期住院患者發生ADR的情況。因研究對象為出院患者，電子病歷信息相對穩定。自動監測中獲取的用藥安全數據經研究人員綜合利用流行病學及統計學方法進行深入的評價分析后，可以獲取真實世界大樣本人群中ADR發生率及發生特征信息[53-54]；亦可以進行不同診斷標準的自動監測對比研究[55]。圍繞有明確因果關聯的ADR病例，可以進一步分析目標ADR發生的臨床特征及危險因素[56-58]；也可以在獲取獨立危險因素的基礎上進一步建立并驗證相關ADR發生的疾病預測模型[59]，進而將研究結果應用于臨床實踐，達到減少ADR發生、促進臨床安全合理用藥目的。回顧性自動監測研究雖然存在個別病歷記錄不夠詳實、缺失數據難以追溯而導致 ADR因果關聯性評價結果偏倚等問題，但其能夠一次性處理大量數據，節省研究時間，避免了可能對臨床的干擾，同時基于大樣本人群的研究成果對防控臨床的潛在用藥風險更具參考價值[60]。

6.2 實時自動監測研究

實時自動監測研究主要基于HIS在用數據庫，在監測系統中預先分別設定異常報警和趨勢報警規則，對住院患者相關信息指標進行實時自動監測分析，比較患者相關指標的動態變化，并進行臨床用藥風險趨勢預警[61]。與回顧性自動監測不同，實時自動監測研究需要研究人員持續監測、收集數據，投入的人力、物力、時間成本較大；但其研究對象為在院患者，信息提取滯后時間短、數據可實時溯源，對數據缺失和關聯性評價難度較大的病例可進行臨床查房予以溝通補充。此外，實時自動監測研究可進行患者住院期間用藥治療全過程風險追蹤，預警預測潛在的臨床用藥風險[62]，幫助一線臨床藥師開展更具針對性的藥學監護，真正體現自動監測研究在臨床藥學實踐中的支撐作用。

7 臨床用藥風險自動監測評價研究流程

基于HIS數據的臨床用藥風險自動監測評價研究流程主要包括：風險信號篩選、監測條件設定、風險信號驗證、風險因素評估以及風險管理支持。研究全過程需要專業人員的人工評價配合系統或軟件的自動監測完成。

臨床用藥風險自動監測評價研究各步驟流程間呈遞進深入的關系，詳見圖1。研究流程的規范有助于用藥風險信號的識別、分析與管理。借助自動監測系統或軟件雖然能夠完成大量的數據提取、分析、報警，但仍然屬于輔助手段，對報警病例的甄別、風險因素的評估以及結果的轉化反饋等仍需人工完成。人工評價時應注意區分醫療事件，并明確藥物與ADR的因果關聯性。關聯性評價標準可參考《藥品不良反應術語使用指南》[63]中“藥品不良反應/事件關聯性評價標準”或Naranjo評價標準[64]等，也可以選擇體系完整且廣受認可的其他標準，如用于藥源性肝損傷評價的RUCAM量表[65]等。

圖1 基于HIS數據的臨床用藥風險自動監測評價研究流程圖Fig 1 Research flow chart of automatic monitoring and evaluation of clinical drug use risk based on HIS data

7.1 風險信號篩選

篩選臨床用藥風險信號是確定自動監測目標的前提。目前，國際上公認的藥物警戒信號定義為：一個或多個來源的報告信息提示某些干預措施與某個或某類、不良或有利事件之間存在新的潛在因果關系，或已知關聯事件新的信息，該信息被認為有必要進行進一步驗證[66]。2012年WHO界定的藥品安全信號特征為[67]：（1）藥品安全信號用來揭示藥品和用藥事件之間的關聯性，可以通過觀察或試驗獲得，并且安全信號可以有多個來源；（2）這些信號既可能揭示一些新的且重要的關聯，也可能揭示已知的但并未被驗證或反駁的關聯；（3）這些信號需要經過調查、驗證和分析。

以上定義強調了風險信號的未知性和非預期性，同時明確了其來源具有多樣化的特征。實際工作中風險信號的來源及篩選方法可以分為以下幾個方面：（1）基于數據挖掘技術的ADR自發報告分析[68-70]；（2）臨床實踐中發現的潛在或有爭議的用藥風險[71-72]；（3）通過循證評價手段歸納學術文獻報道及相關ADR/ADE信息通報中提到的風險信號，如罕見ADR個案報道[73]、國家藥監部門ADR年報[1]、藥物警戒快訊[74]等；（4）藥品說明書中體現的潛在的或有待明確的ADR信息；（5）借助自動監測系統發現相關風險信號集中及關聯趨勢，如在納入患者全部用藥情況下自動監測研究中發現的重點藥品風險信號[54,75]、不同ADR自動監測研究中發現的共同高危藥品等[53,57]。自動監測研究中發現的風險信號更能體現真實世界發生情況。

7.2 監測條件設定

臨床用藥風險自動監測評價的優勢在于納入患者范圍廣、信息全、數據真實，但其面臨的最大問題也在于信息量大、時間跨度長、影響因素多。軟件系統支持下的數據處理非常快捷，應開展多次小樣本量預實驗，遴選最優的自動監測條件并進行樣本量預估，從而提高監測精度和效率[11,60]。

自動監測系統的條件設定內容包括監測模式、監測時間、藥品選擇、報警規則、納排標準、基值矯正等。根據研究目的和預期，通過“設定-執行-評價”多次循環，獲得最優的條件設定。在保證完整納入ADR患者的前提下，通過納排觸發標準調整、機器學習完善特征詞集以及基值矯正等方法提高系統報警準確性，同時監測系統可以通過觸發標準的設定輔助人工完成ADR病例嚴重程度分級，使研究對象更具針對性。

利用自動監測系統開展的小樣本預實驗，主要目的是調試并設定最適宜的自動監測條件，也可以視作一種風險信號篩選途徑[76]。

7.3 風險信號驗證

風險信號驗證是在完成自動監測系統條件設定的基礎上，延長監測時間、擴大樣本量，對篩選出的風險信號進行驗證的過程。在國外藥物警戒體系中，風險信號驗證作為其中的重要一環，在風險管理中發揮著重要作用[14,16,77]。風險信號的驗證主要依賴于回顧性自動監測研究及實時自動監測研究，前者因納入的樣本量較大，涵蓋病例種類豐富，更能發現潛在風險信號關聯，尤其是對于罕見ADR產生的低頻信號驗證效能更強；后者可以起到對回顧性自動監測模式的補充驗證作用，但更重要的則是對自動監測系統兩種模式穩定性和一致性的評價。一般情況下，自動監測中風險信號驗證主要以回顧性自動監測為主。風險信號的驗證應該是多線程、閉環式、系統化的過程[19,78]，其結果可以為藥品使用監管提供RWE。

由于風險信號的驗證結果與自動監測系統的適用性密切相關，應該在單中心驗證的基礎上拓展組織多中心自動監測研究，以獲得更具代表性的真實世界臨床用藥風險數據[76-77]；同時，風險信號驗證也可用于方法學研究，例如比較不同條件設置下以及不同研究模式下得出的驗證結果，或者對比不同時期以及采取風險管理措施前后的風險信號驗證結果等。實際操作中應根據目標風險信號特點及研究目的來確定風險信號驗證的具體流程。

7.4 風險因素評估

在完成風險信號的驗證后，可以繼續進行風險信號的深度分析，開展風險因素評估，將風險信號精細化、實體化[19,78-79]。風險因素評估是將前期研究確定的ADR病例作為藥物流行病學研究的樣本，計算研究目標ADR的發生率，并與未發生ADR的患者進行對比研究，以獲取ADR相關危險因素[60,76]；還可以據此進一步構建相關風險評估預測模型，用于預測用藥患者的ADR發生風險[59]。

風險因素評估涉及的流行病學方法，包括隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究等；涉及的統計學方法包括Logistic回歸分析、傾向性評分匹配、個案控制匹配等[3,56-59,80]。對于前瞻性研究，還可以采集重點患者生物學標本，獲取更為詳實可靠的數據，深入探索藥品風險的發生機制[81]。

風險因素評估不僅是對風險信號的量化表達，也是對風險信號的深度分析和轉化，使自動監測研究中得到的大樣本用藥人群風險數據能夠為進一步的風險管理提供可靠依據。

7.5 風險管理支持

醫療機構開展臨床用藥風險自動監測評價的最終目的是盡可能減少/規避ADR的發生，在識別用藥風險的基礎上實現有效的風險管理[82]。風險管理支持主要體現在以下幾個方面：（1）獲取真實世界大樣本人群中藥品安全數據，為臨床防范用藥風險、監管機構及時修正上市藥品固有風險及缺陷提供參考依據。具體可以是針對臨床重點藥品或ADR的監測[61,77,83]、超適應證用藥綜合分析[84]、臨床用藥合理性評價[85]、處方行為分析[86]等；（2）實時追蹤監測臨床實踐中鎖定的重點患者，盡早發現臨床用藥風險、評估發展趨勢、進而及時采取干預，實現用藥風險“止于未動，治于未亂”的目的[76]；（3）對ADR自發報告及風險信號篩選模式的有效補充。傳統的自發報告體系存在低報、漏報、無法計算發生率等局限性[87]，而自動監測可圍繞風險信號，挖掘特定藥品-事件組合，并針對藥品-事件組合進行補充性監測[26,88]；（4）為藥學專業人員提供高效支撐工具，能夠更便捷的結合臨床藥學實踐開展RWS，提升藥學團隊科研水平，強化臨床用藥風險防控實踐及科研轉化能力。

8 臨床用藥風險自動監測評價優勢和應用前景

基于HIS數據的臨床用藥風險自動監測評價，雖然相關工作尚屬探索性實踐，有待進一步拓展，但因其具備了精準、高效、靈活、經濟等特點，在獲取臨床用藥風險RWE、深化藥學監護、推進大樣本RWS及完善風險監管體系方面，均具有明顯的優勢與廣闊的應用前景。

8.1 精準高效獲取臨床用藥風險真實世界證據

ADR自發報告監測主要用于篩選風險信號[68-70]，傳統的主動監測（集中監測）雖然可以獲取重點品種ADR發生率，但所需時間及人力成本巨大[87,89]。而基于HIS數據的自動監測評價研究效率高、樣本量大，更易發現一些罕見ADR[60,90]。在獲得ADR發生率、量化用藥風險的同時，為臨床提供用藥風險的預警預測，精準高效地獲取RWE。

8.2 靈活便捷助力臨床藥師深化藥學監護

臨床用藥風險自動監測評價專項軟件或系統多基于觸發器及文本分類等技術[40,91]，評價人員可根據研究需求自由設置監測模塊和報警規則[12]，并選擇不同監測模式豐富了研究的轉化實踐。例如，回顧性監測研究用于驗證藥學監護實踐中發現的風險信號，實時自動監測研究可實現重點監測目標ADR早期預警[62,82]。自動監測評價拓展了藥學研究的實踐轉化途徑，助力臨床藥師開展藥學服務更趨靈活便捷。

8.3 全面拓展推進大樣本用藥人群真實世界研究

HIS中的海量電子醫療信息，結合自動監測系統或軟件實施大樣本用藥人群RWS，尤其適于用藥人群分散、用藥例次少、人工難以收集足量病例的重點藥品監測評價研究[12]。未來可以依托相關機構或第三方委托，秉持自愿參與的原則推進同質化多中心大樣本用藥人群RWS；其RWD的來源還可以包括但不限于：門診患者用藥數據、可穿戴智能設備收集的慢性病社區及居家治療用藥健康數據信息、以及探索對不同類型數據源的整合。

8.4 完善強化用藥風險監測與管控體系

基于HIS數據的臨床用藥風險自動監測評價完善了藥品風險管控循環，彌補了藥品上市后被動監測模式的局限[26,89]。未來應進一步優化自動監測系統與醫院內自發報告管理系統的實時聯動、與各哨點醫院不同HIS數據源接口特點更具適應性的對接設計，并做好針對不同類型數據源的質量控制與同質化工作。深化企業、學會與醫療機構的協作，構建低成本、廣覆蓋的自動監測網絡，實現更廣泛、更全面、更系統的臨床用藥風險評價與管控，完善國家層面藥品全生命周期管理的藥物警戒體系建設。

9 結語

基于HIS數據的臨床用藥風險自動監測評價可以用于藥物安全性評價研究，獲取臨床用藥風險RWE；也可以支持臨床藥師實施重點目標用藥風險的監測評價、追蹤預警真實世界藥品潛在風險，提升藥學監護效能；進而還可以為各級機構藥品監管決策提供科學依據。目前國內相關工作尚處于探索和完善階段，制定《基于醫院信息系統數據的臨床用藥風險自動監測評價專家共識》既是對目前工作的總結與規范，也是冀望對其未來發展的展望與引導，最終目的是提升臨床用藥風險防范與管控能力。

執筆人：郭代紅（解放軍總醫院解放軍ADR監測中心）；于承暄（解放軍總醫院/解放軍醫學院）

編寫組專家名單（按姓名拼音排序）：

艾超（清華大學長庚醫院）；陳超（解放軍總醫院京中醫療區）；陳錦珊（解放軍第九〇九醫院/廈門大學附屬東南醫院）；陳孟莉（解放軍總醫院藥劑科）；陳萬生（海軍軍醫大學附屬長征醫院）；封衛毅（西安交通大學第一附屬醫院）；付桂英（解放軍總醫院第五醫學中心）；葛衛紅（南京鼓樓醫院）；郭代紅（解放軍總醫院解放軍ADR監測中心）；胡欣（北京醫院）；黃立峰（蘇州科技城醫院）；菅凌燕（中國醫科大學附屬盛京醫院）；姜玲（安徽省立醫院）；冷家驊（北京大學腫瘤醫院）；李大魁（北京協和醫院）；劉麗宏（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院）；劉敏超（解放軍總醫院信息科）；繆麗燕（蘇州大學附屬第一醫院）；邱峰（重慶醫科大學附屬第一醫院）；沈傳勇（國家藥品評價中心）；師少軍（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）；史惠卿（解放軍西部戰區總醫院）；宋海波（國家藥品評價中心）；童榮生（四川省人民醫院）；王辰允（解放軍總醫院第四醫學中心）；魏玉輝（蘭州大學第一醫院）；文愛東（空軍軍醫大學附屬西京醫院）；吳晶（天津大學藥學院）；吳新榮（解放軍南部戰區總醫院）；夏培元（陸軍軍醫大學附屬西南醫院）；肖小河（解放軍總醫院第五醫學中心）；解立新（解放軍總醫院第八醫學中心）；謝婷婷（《中國藥物應用與監測》雜志社）；徐珽（四川大學華西醫院）；薛萬國（解放軍總醫院創新轉化中心）；楊悅（清華大學藥學院）；余愛榮（解放軍中部戰區總醫院）；于倩（吉林大學中日聯誼醫院）；翟所迪（北京大學第三醫院）；詹思延（北京大學公共衛生學院）；張波（北京協和醫院）；張健（上海市新華醫院）；張蘭（首都醫科大學宣武醫院）；張伶俐（四川大學華西第二醫院）；張相林（中日友好醫院）；張小莉（解放軍984醫院）；張弋（天津市第一中心醫院）；趙榮生（北京大學第三醫院）；趙志剛（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）；朱曼（解放軍總醫院藥劑科）；朱珠（北京協和醫院）；左笑叢（中南大學湘雅三醫院）。