調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療治療中晚期宮頸癌患者效果及對并發(fā)癥影響

楊紅霞，王 靜，許新明，高靈靈，張 坤，劉 琦，楊 健

目前，宮頸癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤第2位，占女性惡性腫瘤總?cè)藬?shù)13.0%，病死率高達(dá)3.25/10萬[1-2]，嚴(yán)重威脅患者生命安全。放療是現(xiàn)階段針對中晚期宮頸癌患者首要治療手段，四野盒式照射或前后對穿為既往常用放療方案，但會嚴(yán)重?fù)p傷患者造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)[3]。隨著臨床研究進(jìn)一步發(fā)展，圖像引導(dǎo)放療技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，為中晚期宮頸癌治療提供了新思路。調(diào)強放療可調(diào)控腫瘤靶區(qū)照射劑量，減少不良反應(yīng)[4]；三維后裝腔內(nèi)放療能精確判斷射線入射方向，把控劑量分布[5]，但關(guān)于二者聯(lián)合對中晚期宮頸癌患者并發(fā)癥的影響現(xiàn)仍有待進(jìn)一步研究。鑒于此，本研究探討調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療治療中晚期宮頸癌患者效果及對并發(fā)癥影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月—2019年3月滄州市人民醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的中晚期宮頸癌78例，根據(jù)放療方案不同將其分為A組和B組兩組各39例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 采用不同放療方案的中晚期宮頸癌兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床及組織病理學(xué)檢查證實中晚期宮頸癌；②Karnofsky評分≥70分；③國際婦產(chǎn)聯(lián)盟分期ⅡB～ⅣA期；④均為首次放療；⑤預(yù)計生存時間>3個月；⑥臨床資料完整；⑦患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在放化療禁忌證者；②有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③急性或亞急性盆腔疾病發(fā)作期者；④合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或全身感染性疾病者；⑤合并嚴(yán)重精神疾病者。

1.3治療方法 兩組均實施同步化療，靜脈滴注多西他賽(上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080407)60 mg/m2，第1天；靜脈滴注順鉑(德州德藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37020524)40 mg/m2，第2天；3周為1個療程，放療期間共實施2個療程化療。

A組予調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療。應(yīng)用醫(yī)科達(dá)直線加速器及多葉光柵技術(shù)，常規(guī)定位，以宮旁組織高危區(qū)與陰道、子宮體、預(yù)防淋巴引流區(qū)為臨床靶區(qū)(CTV)，在CTV基礎(chǔ)上常規(guī)外擴(kuò)7 mm為計劃靶區(qū)(PTV)。應(yīng)用中心照射調(diào)強技術(shù)(5～7野等)設(shè)計靶區(qū)劑量：PTV 45.0～50.4 Gy，每次1.8 Gy，25～28次，每周5次。于外照射15次以后實施CT引導(dǎo)下三維后裝腔內(nèi)放療，每周1次，共4～6次，三維后裝腔內(nèi)放療當(dāng)日不行外照射。注意三維后裝腔內(nèi)放療前需排空膀胱。操作前60 min患者飲用500 ml水加20 ml復(fù)方泛影葡胺(76%)，以促進(jìn)小腸顯影，為確保膀胱排空，放置導(dǎo)尿管，采取截石位，于陰道內(nèi)插入擴(kuò)陰器，充分顯露陰道壁、宮頸及穹隆部，同時分別置入宮腔管(1根)和穹隆管(2根)，無菌紗布條填塞，避免損傷膀胱及直腸。后將帶導(dǎo)絲導(dǎo)管置入直腸，注入10 ml 0.9%氯化鈉注射液和10 ml復(fù)方泛影葡胺(76%)，實施CT掃描定位，傳輸數(shù)據(jù)至三維后裝治療計劃系統(tǒng)，勾畫靶區(qū)，進(jìn)行計劃設(shè)計。應(yīng)用醫(yī)科達(dá)Microselectron HDR后裝機實施治療：基于A點初始6 Gy，90%高危CTV受照劑量在6 Gy及以上，直腸、乙狀結(jié)腸、小腸和膀胱2 cm3體積受照最大劑量分別為4.3、4.3、4.3和5.5 Gy。根據(jù)3個斷面等劑量曲線分布、劑量-體積直方圖參數(shù)及實際解剖結(jié)構(gòu)，調(diào)整優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)至理想劑量分布。治療結(jié)束后依次將宮腔管、穹隆管和填塞紗布條取出。放療第1天開始同步靜脈滴注順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021358)40 mg/m2加0.9%氯化鈉注射液500 ml，并予以水化，每周1次。

B組予四野盒式三維適形放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療。定位和靶區(qū)勾畫方法均參照A組。第1階段：PTV，25次45 Gy，每周5次；第2階段：宮旁加量，ⅢB期8次16 Gy，ⅣA期5次10 Gy，每周5次。三維后裝腔內(nèi)放療參照A組。

1.4觀察指標(biāo) 比較兩組療程結(jié)束后臨床效果、危險器官(股骨頭、骨髓、膀胱、直腸)受照體積及并發(fā)癥(放射性直腸炎、骨髓抑制、放射性膀胱炎)發(fā)生情況，治療前和療程結(jié)束后外周血T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)和血清人附睪蛋白4、胸苷激酶1、血管內(nèi)皮生長因子水平，以及隨訪24個月生存情況。

臨床效果判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：腫瘤完全消失，并維持≥4周為完全緩解；腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積減小>50%，并維持≥4周為部分緩解；介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間為疾病穩(wěn)定；腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。兩組均于治療前和療程結(jié)束后采集空腹靜脈血6 ml，采用流式細(xì)胞儀(型號：CytoFLEX)檢測CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+，儀器購自美國Beckman Coulter公司；3000 r/min，離心12 min，分離提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清人附睪蛋白4、胸苷激酶1和血管內(nèi)皮生長因子水平，試劑盒購自上海潤裕生物科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 療程結(jié)束后，兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 采用不同放療方案的中晚期宮頸癌兩組療程結(jié)束后臨床效果比較[例(%)]

2.2危險器官受照體積比較 療程結(jié)束后，A組股骨頭、骨髓、膀胱和直腸受照體積均小于B組(P<0.01)，見表3。

表3 采用不同放療方案的中晚期宮頸癌兩組療程結(jié)束后危險器官受照體積比較

2.3并發(fā)癥發(fā)生情況比較 療程結(jié)束后，A組發(fā)生放射性直腸炎4例，骨髓抑制2例，總并發(fā)癥發(fā)生率15.38%；B組發(fā)生放射性直腸炎和骨髓抑制各6例，放射性膀胱炎4例，總并發(fā)癥發(fā)生率41.03%?？偛l(fā)癥發(fā)生率A組低于B組(P<0.05)。

2.4外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前，兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。療程結(jié)束后，兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+低于治療前，CD8+高于治療前；A組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于B組，CD8+低于B組(P<0.05或P<0.01)，見表4。

表4 采用不同放療方案的中晚期宮頸癌兩組治療前和療程結(jié)束后外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.5血清人附睪蛋白4、胸苷激酶1和血管內(nèi)皮生長因子比較 治療前，兩組血清人附睪蛋白4、胸苷激酶1和血管內(nèi)皮生長因子比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。療程結(jié)束后，血清人附睪蛋白4、胸苷激酶1和血管內(nèi)皮生長因子兩組均低于治療前，且A組低于B組(P<0.01)，見表5。

表5 采用不同放療方案的中晚期宮頸癌兩組治療前和療程結(jié)束后血清人附睪蛋白4、胸苷激酶1和血管內(nèi)皮生長因子比較

2.6生存情況比較 隨訪24個月，A組失訪4例，B組失訪6例。Log-rank檢驗結(jié)果顯示，兩組隨訪6、12和24個月時生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。

圖1 采用不同放療方案的中晚期宮頸癌兩組隨訪24個月Kaplan-meier生存曲線A組予調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療，B組予四野盒式三維適行放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療

3 討論

早期根治手術(shù)后放療雖能延長中晚期宮頸癌患者生命，但由于術(shù)后患者機體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，放射劑量不當(dāng)可能會加重周邊組織受損，影響治療效果[6-7],故尋找一種安全有效放療方案尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，療程結(jié)束后，兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療與四野盒式三維適行放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療治療中晚期宮頸癌效果相當(dāng)，與白勝江等[8]研究結(jié)果相似。分析其原因為二者通過設(shè)定靶區(qū)及與之對應(yīng)的放射線照射，均能抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞、縮小腫瘤體積和改善局部控制率的最終目的[9]。本研究結(jié)果還顯示，A組股骨頭、骨髓、膀胱和直腸受照體積小于B組。提示調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療治療中晚期宮頸癌可縮小危險器官受照體積。調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療治療劑量分布具有凹形外觀、緊湊劑量梯度和均勻射野內(nèi)劑量等特點[10-11]，能調(diào)控射線在照射野強度分布，增強腫瘤靶區(qū)劑量，調(diào)節(jié)靶區(qū)與正常組織間照射劑量關(guān)系，從而改善鄰近危險器官照射劑量強度，且CTV照射不規(guī)則，利于降低對小腸、直腸和膀胱的照射劑量，增強腫瘤放射敏感度，減少周圍正常組織損傷。本研究結(jié)果顯示，療程結(jié)束后，總并發(fā)癥發(fā)生率A組低于B組。表明調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療治療中晚期宮頸癌患者能減少并發(fā)癥發(fā)生，分析其原因可能與股骨頭、骨髓、膀胱和直腸受照體積較小有關(guān)。

有學(xué)者認(rèn)為，CD3+或CD4+/CD8+下降提示機體免疫功能紊亂和抗腫瘤能力下降[12]。本研究結(jié)果顯示，療程結(jié)束后，兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+低于治療前，CD8+高于治療前；A組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于B組，CD8+低于B組。說明調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療和四野盒式三維適行放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療均會引起中晚期宮頸癌患者免疫抑制，但調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療對中晚期宮頸癌患者免疫功能的影響小于四野盒式三維適行放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療。調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療通過優(yōu)化照射野參數(shù)，能控制放射后損傷細(xì)胞修復(fù)，增加腫瘤放射敏感度，保護(hù)危險器官，減輕放射損傷，對中晚期宮頸癌治療有較好增益效果。此外，人附睪蛋白4、胸苷激酶1和血管內(nèi)皮生長因子作為腫瘤標(biāo)志物，在宮頸癌發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。人附睪蛋白4與宮頸癌腫瘤浸潤深度和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，異常高表達(dá)是早期宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素[13]。胸苷激酶1為DNA合成關(guān)鍵酶，可反映腫瘤生長情況，為腫瘤療效評估和復(fù)發(fā)判斷提供量化參考[14]。血管內(nèi)皮生長因子通過自分泌或旁分泌方式特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，可調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移[15]。本研究結(jié)果顯示，療程結(jié)束后，血清人附睪蛋白4、胸苷激酶1和血管內(nèi)皮生長因子A組低于B組。表明調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療在降低中晚期宮頸癌患者血清人附睪蛋白4、胸苷激酶1和血管內(nèi)皮生長因子水平方面效果更加顯著，有助于抑制腫瘤細(xì)胞增殖與分裂，控制病情進(jìn)展。

總之，調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療治療中晚期宮頸癌可縮小危險器官受照體積，減少對免疫功能影響，降低血清人附睪蛋白4、胸苷激酶1和血管內(nèi)皮生長因子水平，且并發(fā)癥少。然而，本研究未能探討調(diào)強放療聯(lián)合三維后裝腔內(nèi)放療對中晚期宮頸癌患者體液免疫的影響，今后尚需進(jìn)一步研究。