血清25-(OH)D和α1-MG與2型糖尿病腎病患者腎臟病理損傷程度相關性及對其診斷價值

趙 輝，相曉波，朱 秀

糖尿病腎病(diabetic nephropathy， DN)是2型糖尿病患者常見慢性并發癥，發病率20%～40%，亦是2型糖尿病患者病死的主要原因，若未及時予有效干預，可發展為終末期腎病，威脅患者生命[1-3]。因此，早期診斷并有效干預是防止DN進展到終末期腎病的關鍵。維生素D可維持β細胞功能，調控胰島素分泌，增強機體對胰島素敏感性，其缺乏可增加DN發生風險[4-5]。25-羥維生素D[25-(OH)D]半衰期較長且在血清中濃度穩定，是維生素D的活性指標[6]。α1-微球蛋白(α1-MG)可反映腎臟基底膜通透性改變情況及腎小球濾過膜損傷程度[7-8]。然而，現臨床關于血清25-(OH)D和α1-MG對DN診斷價值的研究較少?；诖耍狙芯糠治鲅?5-(OH)D和α1-MG與2型DN患者腎臟病理損傷程度相關性及對其診斷價值，以期為DN臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2019年2月—2021年2月航空總醫院收治的2型DN 71例作為2型DN組，2型糖尿病41例作為2型糖尿病組。2型DN組和2型糖尿病組均符合2型糖尿病相關診斷標準[9]，2型DN組尿白蛋白/肌酐(UACR)30～300 mg/g，腎小球濾過率(eGFR)≤60 ml/min·1.73 m2。兩組均排除合并其他原發性或繼發性腎臟疾病者，合并酮癥酸中毒、甲狀腺疾病或其他代謝性疾病者，近期有免疫抑制劑或腎毒性藥物服用史者，以及精神行為異常者。另選取同期在該院體檢中心進行體檢的健康體檢者75例作為健康對照組。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2研究方法 收集所有研究對象臨床資料，包括性別、年齡、體質量指數、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、UACR、eGFR和血清25-(OH)D、α1-MG，以及2型DN組和2型糖尿病組糖尿病病程。所有研究對象均采集空腹肘靜脈血5 ml，置于真空促凝管內，室溫下自然凝固，2500 r/min離心10 min(離心半徑8 cm)，取上層血清，-80 ℃保存待檢。采用電化學發光法[試劑盒購自羅氏診斷產品(上海)有限公司]測定血清25-(OH)D水平；采用免疫比濁法[試劑盒購自威尚生物技術(合肥)有限公司]測定血清α1-MG水平。2型DN患者入院后均予B超引導下經皮腎穿刺活組織病理檢查術，評估間質性纖維化和小管萎縮(IFTA)評分、間質炎癥評分和腎小球分級。IFTA評分包括0分(無病變)、1分(病變范圍<25%)、2分(病變范圍25%～50%)和3分(病變范圍≥50%)[10]；間質炎癥評分包括0分(無炎性浸潤)、1分(腎小管萎縮區域出現炎性浸潤)和2分(腎小管萎縮以外區域出現炎性浸潤)[11]；腎小球分級Ⅰ級為輕度系膜增殖，Ⅱ級為系膜增殖<50%，Ⅲ級為局灶性節段性病變(包括局灶性腎小球腎炎)，Ⅳ級為彌漫性系膜增生腎小球腎炎[12]。

1.3觀察指標 比較2型DN組、2型糖尿病組和健康對照組3組臨床資料，不同腎臟病理損傷程度2型DN患者血清25-(OH)D和α1-MG；分析2型DN患者血清25-(OH)D和α1-MG與腎臟病理損傷程度相關性；探討2型DN發生影響因素；分析血清25-(OH)D、α1-MG及二者聯合對2型DN診斷價值。

2 結果

2.13組臨床資料比較 3組空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、UACR、eGFR和血清25-(OH)D、α1-MG總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。2型DN組和2型糖尿病組空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇和血清α1-MG高于健康對照組，血清25-(OH)D低于健康對照組；2型DN組糖尿病病程長于2型糖尿病組，空腹血糖和血清α1-MG高于2型糖尿病組，血清25-(OH)D低于2型糖尿病組，UACR高于2型糖尿病組和健康對照組，eGFR低于2型糖尿病組和健康對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2型DN組、2型糖尿病組和健康對照組3組臨床資料比較

2.2不同腎臟病理損傷程度2型DN患者血清25-(OH)D和α1-MG比較 不同腎臟病理損傷程度2型DN患者血清25-(OH)D和α1-MG總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。隨著IFTA評分、間質炎癥評分和腎小球分級增加，2型DN患者血清25-(OH)D呈下降趨勢，α1-MG呈升高趨勢(P<0.01)。見表2。

表2 不同腎臟病理損傷程度2型DN患者血清25-(OH)D和α1-MG比較

2.32型DN患者血清25-(OH)D和α1-MG與腎臟病理損傷程度相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，2型DN患者血清25-(OH)D與IFTA評分、間質炎癥評分和腎小球分級呈負相關；血清α1-MG與IFTA評分、間質炎癥評分和腎小球分級呈正相關(P<0.01)，見表3。

表3 2型DN患者血清25-(OH)D和α1-MG與腎臟病理損傷程度Pearson相關性分析

2.42型DN發生影響因素分析 以2型DN是否發生為因變量(否=0，是=1)，以2型DN組和2型糖尿病組比較差異有統計學意義的指標為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示血清25-(OH)D和α1-MG是2型DN發生的獨立影響因素(P<0.01)，見表4。

表4 2型DN發生影響因素多因素Logistic回歸分析

2.5血清25-(OH)D、α1-MG及二者聯合對2型DN診斷價值分析 ROC曲線分析結果顯示，血清25-(OH)D、α1-MG及二者聯合診斷2型DN的曲線下面積分別為0.757、0.879和0.909，血清25-(OH)D和α1-MG二者聯合對2型DN的診斷價值較高，見圖1和表5。

圖1 血清25-(OH)D、α1-MG及二者聯合對2型DN診斷價值的ROC曲線25-(OH)D為25-羥維生素D，α1-MG為α1-微球蛋白，DN為糖尿病腎病，ROC為受試者工作特征

表5 血清25-(OH)D、α1-MG及二者聯合對2型DN診斷價值的ROC曲線分析結果

3 討論

CHUNG等[13]研究顯示，維生素D代謝受損可能會導致慢性腎臟疾病發生和發展。25-(OH)D是由維生素D在肝臟內快速轉化而成，腎臟近端小管處羥化酶可催化25-(OH)D，參與人體鈣磷代謝和免疫調節等過程[14]。本研究結果顯示，2型DN組血清25-(OH)D低于2型糖尿病組和健康對照組，與童夢霞等[15]研究結果類似。血清25-(OH)D下降不僅可介導核因子-κB活化，增加高糖誘導的血管緊張素含量，激發氧化應激反應，降低腎臟抗氧化能力，還能促進轉化生長因子β表達，導致足細胞丟失和凋亡，引起腎臟纖維化，從而參與腎臟損傷過程。腎小球間質性損傷是2型糖尿病進展到一定階段出現的病理變化，通常伴隨不同程度慢性炎癥反應，可加大腎小球濾過壓，繼而損傷腎小球上皮組織，引起終末期腎病[16]。本研究Pearson相關性分析結果顯示，2型DN患者血清25-(OH)D與IFTA評分、間質炎癥評分和腎小球分級呈負相關。說明血清25-(OH)D缺乏與2型DN腎臟病理損傷程度密切相關，其可能為預測2型DN進展的潛在指標。為進一步明確血清25-(OH)D對2型DN的診斷價值，本研究ROC曲線分析結果顯示，當最佳截斷值為19.44 ng/ml時，血清25-(OH)D診斷2型DN的敏感度最高，為92.96%。因此，臨床上引導2型糖尿病患者進食富含維生素D食物，補充相關維生素D制劑，對防治2型DN具有重要價值。

α1-MG主要由淋巴細胞和肝細胞產生，是評估近端腎小管功能損傷的敏感性指標[17]。吉雅菲[18]研究表明，腎臟病變患者血清α1-MG會發生改變，且隨著腎功能損傷程度加重逐漸升高。本研究結果顯示，2型DN患者血清α1-MG高于2型糖尿病患者和健康體檢者，并與IFTA評分、間質炎癥評分和腎小球分級呈正相關。結合黃志剛和何訸[19]的研究分析其機制可能為2型DN發生伴不同程度腎臟重吸收功能障礙或腎近端小管損傷，可降低α1-MG排泄量，從而導致血清α1-MG升高，而血清α1-MG升高可加重腎小管損傷程度，加快病情進展，最終形成惡性循環。提示血清α1-MG可作為2型DN診斷及病情評估的重要參考指標。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清α1-MG是2型DN發生的獨立影響因素，再次佐證了血清α1-MG對2型DN有一定診斷價值，推測抑制血清α1-MG可能會阻斷2型DN發生。然而，血清α1-MG單獨診斷2型DN的敏感度較低，臨床應用存在一定局限性。有研究顯示，聯合檢測已逐漸成為早期發現DN的重要手段之一[20]。本研究結果顯示，血清25-(OH)D和α1-MG二者聯合診斷2型DN的曲線下面積為0.909，敏感度為91.55%。提示血清25-(OH)D和α1-MG聯合檢測可為臨床診治2型DN提供參考。

總之，2型DN患者血清25-(OH)D和α1-MG與腎臟病理損傷程度具有相關性，血清25-(OH)D和α1-MG聯合檢測對2型DN的診斷價值較高。然而，本研究納入樣本量較小，且為單中心研究，今后需擴大樣本量，進一步開展多中心研究對本研究結果進行驗證。