門(mén)脈性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制與治療的研究進(jìn)展

陳泰華　高盟　李佩俊　桑成鵬

摘要：肺動(dòng)脈高壓（PHTN）是臨床常見(jiàn)疾病，主要是肺動(dòng)脈內(nèi)血壓升高導(dǎo)致的病變，同時(shí)也是一種血流動(dòng)力學(xué)與病理狀態(tài)，若未能及時(shí)診治，容易導(dǎo)致右心衰竭。PHTN可作為獨(dú)立疾病發(fā)生，也可作為其他疾病并發(fā)癥。雖然對(duì)本病已有100余年研究歷史，但對(duì)其具體的發(fā)病機(jī)制至今無(wú)統(tǒng)一定論，不同國(guó)家、學(xué)者有不同的觀點(diǎn)。門(mén)脈性肺動(dòng)脈高壓（PPHTN）是PHTN一個(gè)亞型，指的是門(mén)靜脈基礎(chǔ)上發(fā)生的肺動(dòng)脈壓升高，肺血管阻力增加所致的病變。雖然臨床多種情況困可導(dǎo)致PPHTN發(fā)生，但對(duì)其具體的發(fā)病機(jī)制還需進(jìn)一步探究。同時(shí)，其早期發(fā)現(xiàn)率低，容易漏診，加上治療難度較大，預(yù)后較差。為此，有必要對(duì)PPHTN的發(fā)病機(jī)制及其治療進(jìn)行分析，本文展開(kāi)了綜述。

關(guān)鍵詞：門(mén)脈性肺動(dòng)脈壓;發(fā)病機(jī)制;治療進(jìn)展;流行病學(xué);診斷

肺動(dòng)脈高壓（PHTN）可作為一種臨床生理病理綜合征，病情嚴(yán)重，有潛在破壞力，以肺小動(dòng)脈的血管痙攣、重構(gòu)、內(nèi)膜增生為主要特征，也是一類慢性肺循環(huán)疾病。PHTN發(fā)病后若未能及時(shí)診斷與治療，在血管收縮與原位血栓形成及血管壁重建等作用下，會(huì)導(dǎo)致肺血管阻力持續(xù)升高，最終誘發(fā)心衰，甚至導(dǎo)致患者死亡。為此，針對(duì)PHTN應(yīng)盡早明確診斷，積極治療，才能改善預(yù)后，減少死亡。門(mén)脈性肺動(dòng)脈高壓（PPHTN）目前被歸為PHTN一個(gè)亞型，且以各類肝內(nèi)外原因所致為主，比如肝硬化、硬化性膽管炎、門(mén)靜脈栓塞等。相比肝肺綜合征而言，PPHTN相對(duì)少見(jiàn)，但其早期檢出率低，病情較重，治療困難，預(yù)后不佳。既往有報(bào)道顯示，確診后未能及時(shí)治療，患者生存期平均15個(gè)月。本文就PPHTN概述出發(fā)，介紹了其臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)情況，然后對(duì)其診斷進(jìn)行了闡述，最后介紹了PPHTN的治療情況，希望對(duì)相關(guān)工作有所借鑒，現(xiàn)綜述如下。

1 PPHTN概述

1.1 臨床表現(xiàn)

PPHTN在報(bào)道中并不多見(jiàn)，可能在于既往檢查手段有限，而該病發(fā)病隱匿，早期無(wú)明顯癥狀與體征，難以檢出。PPHTN病情未能控制，隨其進(jìn)展，可出現(xiàn)昏厥、呼吸困難、疲勞、胸痛、咯血或咯痰，以及端坐呼吸等癥狀，其中勞力性呼吸困難是最為常見(jiàn)的癥狀。同時(shí)，肝病是導(dǎo)致本病常見(jiàn)的誘因之一，而肝病患者多有漸進(jìn)性呼吸困難，可能和PPHTN的勞力性呼吸困難混淆，而高度疑診為PPHTN。此外，這些癥狀還要和頑固性腹水、胸椎損傷、貧血、肝性胸水、肌肉萎縮等區(qū)別。對(duì)于病情嚴(yán)重的PPHTN患者，還可能出現(xiàn)右心衰竭，表現(xiàn)出腹水、靜脈怒張、全身水腫或下肢水腫等，這些肝功能代償與容量超負(fù)荷體征，可聞及P2亢進(jìn)與三尖瓣等反流性雜音。在少數(shù)報(bào)道中還發(fā)現(xiàn)，PPHTN患者可伴有肝掌、脾大、鞏膜黃染、蜘蛛痣等肝硬化體征。

1.2 流行病學(xué)情況

目前，關(guān)于PPHTN流行病學(xué)的調(diào)查情況無(wú)統(tǒng)一定論，因研究人群、研究方法等不同而出現(xiàn)不同的結(jié)論。總結(jié)看出，比較統(tǒng)一的是本病發(fā)病平均年齡在50歲左右，且無(wú)性別差異，男女均可發(fā)病。國(guó)外有報(bào)道對(duì)17900多例>1歲的未經(jīng)死因篩選的死亡患者尸檢結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性PHTN發(fā)病率約為0.13%，而肝硬化死者中該病發(fā)病率明顯升高，可達(dá)到0.73%，說(shuō)明肝硬化可能和PHTN有關(guān)。比如有學(xué)者對(duì)住院肝硬化患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)PPHTN占比16%，但其發(fā)病率和肝病分級(jí)、MELD評(píng)分無(wú)關(guān)，不過(guò)相比單純肝硬化患者，肝硬化合并PPHTN患者體內(nèi)血漿ET-1與ET-3水平明顯升高。對(duì)于PHTN患者確診后，一般4-7年會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓癥狀，也有少數(shù)會(huì)在肺動(dòng)脈高壓癥狀發(fā)生后，再出現(xiàn)門(mén)脈高壓，且這種門(mén)脈高壓持續(xù)的時(shí)間和PPHTN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

2 PPHTN發(fā)病機(jī)制分析

PPHTN發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，且至今無(wú)統(tǒng)一定論。大部分學(xué)者提出，本病可能和高心輸出量、高動(dòng)力循環(huán)水平相關(guān)。通過(guò)對(duì)門(mén)脈高壓患者的內(nèi)臟血容量進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)超負(fù)荷狀態(tài)，且腸壁充血，導(dǎo)致內(nèi)毒素易位，同時(shí)血管活性物質(zhì)與細(xì)胞因子等大量釋放進(jìn)入血液，使得機(jī)體處于高血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。高血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)下，促使肺血流量增加，血管壁的剪切力同步升高，肺血管收縮與平滑肌細(xì)胞增生，最終使得血管腔阻塞、肺血管重塑，循環(huán)往復(fù)，則誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓。通過(guò)對(duì)PPHTN的病理組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)和特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相似，有動(dòng)脈中層肥厚、平滑肌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞增生阻塞血管腔等，出現(xiàn)動(dòng)脈叢病變與小動(dòng)脈纖維樣壞死。此外，隨著其研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞在該病發(fā)生中也有發(fā)揮作用，主要是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性物質(zhì)失衡所致。比如有報(bào)道中發(fā)現(xiàn)血栓素、前列環(huán)素、白介素、內(nèi)皮素等失衡，導(dǎo)致肺血管的重塑與收縮，同時(shí)活性介質(zhì)的失衡，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增生，管腔狹窄，最終出現(xiàn)血管阻力升高。相比單純高動(dòng)力循環(huán)障礙、肝硬化患者，PPHTN患者血漿中的活性因子部分無(wú)差異，比如IL-1β、TNF-α，但部分卻有明顯差異，比如ET-1與IL-6，說(shuō)明和PPHTN發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)。基于此，臨床可從抗IL-6、ET-1受體拮抗劑出發(fā)，為治療PPHTN提供新靶點(diǎn)。

3 PPHTN診斷情況

關(guān)于PPHTN的診斷，主要依靠心肺篩查、心電圖、胸部X線、超聲心動(dòng)圖診斷，其中心肺篩查從動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)判斷，可計(jì)算肺泡-動(dòng)脈氧分壓差情況，若為PPHTN患者，可提示該值升高，且有輕中度低碳酸血癥、低氧血癥。分析原因，低氧血癥多因血流比例失調(diào)、肝病通氣失調(diào)、心排血量增加、肺外分流等所致。對(duì)于門(mén)脈高壓患者，二氧化碳分壓<30mmHg可作為肺動(dòng)脈高壓敏感與特異性指標(biāo)。心電圖檢查也是常用手段，可見(jiàn)電軸右偏，右心室肥大，同時(shí)伴有竇性心動(dòng)過(guò)速或右束支傳導(dǎo)阻滯等情況。胸部X線檢查，則可見(jiàn)肺動(dòng)脈突出或正常，伴有右心房與右心室擴(kuò)張，上肺血管影明顯增多。不過(guò)，前述常規(guī)篩查手段主要在晚期PPHTN中檢出率高，而對(duì)于早期PPHTN作用不強(qiáng)，篩查價(jià)值有限。目前，超聲心動(dòng)圖可作為PPHTN比較有效的篩查與診斷手段，在PPHTN患者中經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查可見(jiàn)三尖瓣返流峰值速度加快，膈肌反常運(yùn)動(dòng)，肺動(dòng)脈瓣閉鎖不全，以及右心室擴(kuò)張、肥大、收縮壓增加等情況，可為診斷PPHTN提供參考。結(jié)合文獻(xiàn)看出，經(jīng)胸彩超診斷可作為首選方式，這種檢查是非侵襲性操作，對(duì)患者的損傷小，且敏感性高。可測(cè)定三尖瓣返流速率，以此反應(yīng)肺動(dòng)脈高壓情況，當(dāng)收縮期肺動(dòng)脈壓不低于30mmHg可證明存在肺動(dòng)脈高壓。按照歐洲心臟病學(xué)會(huì)和呼吸學(xué)會(huì)2009年制定的肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南，要求對(duì)于伴有PPHTN癥狀的肝病或待肝移植患者，需接受TTE檢查。

4 PPHTN治療情況

關(guān)于PPHTN的治療而言，輕度患者基本無(wú)癥狀、體征，無(wú)需特殊治療，定期復(fù)查即可，避免惡化或進(jìn)展。要求輕度患者每年定期復(fù)查超聲心動(dòng)圖，盡量不選擇手術(shù)治療，因部分輕度患者經(jīng)外科手術(shù)治療后，反而會(huì)危急生命安全。對(duì)于重度PPHTN患者，因治療難度大，預(yù)后較差，則需結(jié)合患者的具體情況選擇個(gè)體化的治療策略。具體而言，PPHTN治療方案主要有如下幾種治療：（1）藥物治療：雖然無(wú)特效藥物可治療PPHTN，既往報(bào)道中的硝酸鹽類、鈣通道阻滯劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿劑、抗凝劑等因可能導(dǎo)致腸系膜血管擴(kuò)張與內(nèi)臟出血風(fēng)險(xiǎn)或療效不佳而應(yīng)用有局限，相比之下前列環(huán)素類藥物則證實(shí)有不錯(cuò)的效果，比如波生坦應(yīng)用于PPHTN治療中，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制ET-1與其受體結(jié)合，從而有良好的擴(kuò)血管作用。在部分報(bào)道中證實(shí)該藥物可改善PPHTN患者心肺循環(huán)功能與運(yùn)動(dòng)能力，還可延緩病情進(jìn)展。（2）氧療：靜息狀態(tài)下PPHTN患者可有輕中度低氧血癥表現(xiàn)時(shí)，可導(dǎo)致肺血管收縮，加重肺動(dòng)脈高壓，則建議采取氧療治療。對(duì)于重度低氧學(xué)者患者，建議長(zhǎng)期氧療。但是，在臨床收治的PPHTN患者中，重度低氧血癥相對(duì)較少。此外，對(duì)于100%氧療時(shí)，氧分壓不超過(guò)300mmHg者，則可能并發(fā)HPS，需引起重視。（3）手術(shù)治療：比如經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（TIPS），在既往一些報(bào)道中提出采取這種方案治療，但隨著其缺陷被指出，在臨床應(yīng)用受到限制。主要在于，無(wú)法有效改善癥狀，甚至?xí)又厍柏?fù)荷，造成肺動(dòng)脈壓力與血管阻力的進(jìn)一步增高。原位肝移植（OLT）在臨床也有應(yīng)用，甚至被證實(shí)是唯一有效的療法，能促進(jìn)患者肺動(dòng)脈收縮壓顯著下降，且術(shù)后5年生存率可達(dá)到50%以上。但是，術(shù)前監(jiān)測(cè)平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）對(duì)手術(shù)的開(kāi)展及預(yù)后評(píng)估有著積極的意義，比如對(duì)于mPAP高于50mmHg者，采取OLT治療，死亡率可達(dá)到100%，分析原因可能在于右心衰及其相關(guān)心肺并發(fā)癥。

5 結(jié)語(yǔ)

PPHTN相關(guān)報(bào)道不斷增多，關(guān)于其臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)分析也逐漸增多，但關(guān)于其發(fā)病機(jī)制至今未能明確，還需在以后研究中探究。同時(shí)，關(guān)于其臨床診斷期間，要做好鑒別，超聲心動(dòng)圖是相對(duì)有效的診斷方式，臨床可重點(diǎn)做好超聲心動(dòng)圖篩查。雖然其治療方案較多，但至今缺乏特效療法，只能通過(guò)控制病情，延長(zhǎng)其生存期。具體治療期間，要綜合考慮患者的情況，制定最合理的方案，才能提高預(yù)后。

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