替格瑞洛對不穩定心絞痛患者血小板功能的影響

凌琳，凌子成

1.蘇州大學附屬第一醫院心血管內科，江蘇蘇州 215006；2.上海中醫藥大學，上海 201203

冠心病是全球范圍內致死、致殘的主要疾病之一，其主要發生機理為冠狀動脈粥樣硬化斑塊的急性破裂，引發血小板的激活及血栓的形成，導致冠狀動脈狹窄或堵塞[1-3]。抗血小板治療能迅速降低血小板聚集，減少血栓事件的發生，是冠心病二級預防治療的基石[4-5]。氯吡格雷作為經典的抗血小板藥物被廣泛應用，其起效慢，對于需要快速降低血小板聚集率的急性患者，短時間內不能充分發揮作用；部分患者中存在抵抗現象，造成再發心血管事件的增加[6-7]。替格瑞洛是一種強效迅速的抗血小板藥物，能更快更強的抑制血小板聚集，保護損傷心肌，顯著降低心血管事件及風險[8-10]。該研究探討不穩定心絞痛患者中替格瑞洛抗血小板聚集的效果，對PCI相關心肌損傷的保護作用，該研究選取2018年1—12月于該院心內科確診為不穩定心絞痛并行擇期冠脈血運重建的200例患者展開研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于該院心內科確診為不穩定心絞痛并行擇期冠脈血運重建的患者共200例，所有患者簽署知情同意，研究通過蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會審批。不穩定心絞痛包括初發心絞痛、惡化勞力性心絞痛、靜息心絞痛。排除標準：①入院初次肌鈣蛋白陽性；②血小板減少（PLT<50×109/L）或血紅蛋白下降（Hb<10 g/dl）；③近期有出血史。

1.2 方法

患者入院后行常規檢查，記錄病歷資料。行擇期冠脈血運重建（PCI）手術,記錄病變血管支數及支架植入數量。替格瑞洛組口服替格瑞洛（國藥準字J20130020），90 mg/次，2次/d。氯吡格雷組口服氯吡格雷（國藥準字J20040006），75 mg/次，1次/d。常規雙聯抗血小板治療，采用阿司匹林（國藥準字J20130078)口服，100 mg/次，1次/d。所有藥物均為長期用藥。

1.3 觀察指標

1.3.1 血小板功能測定所有患者在用藥后3 d及術后24 h行血栓彈力圖檢測，觀察反應時間R值、血凝塊形成時間K值、血凝塊生成速率α角、最大血凝塊強度MA值、凝血綜合指數CI值及二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）誘導的血小板聚集率。采用美國Haemoscope公司的血栓彈力圖儀測量。

1.3.2 心肌損傷相關指標測定所有患者術前及術后24 h采血，檢測高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT），腦鈉肽前體（NTproBNP），超敏C反應蛋白（CRP）和心肌型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）水平。檢測試劑盒由南京福麥斯生物技術公司提供。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以頻數和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床基本資料比較

患者臨床基本資料包括性別、年齡、合并高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等情況，血常規、肝功能、腎功能、血脂、冠脈及心超情況，兩組一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1、表2。

表1 兩組臨床基本臨床資料Table 1 Basic clinical data of the two groups

表2 兩組臨床基本臨床資料(±s)Table 2 Basic clinical data of the two groups(±s)

表2 兩組臨床基本臨床資料(±s)Table 2 Basic clinical data of the two groups(±s)

注：LVEF左室射血分數

指標 氯吡格雷組（n=100）替格瑞洛組（n=100） t值 P值年齡（歲）膽固醇（mmol/L）低密度膽固醇（mmol/L）肌酐（μmol/L）谷丙轉氨酶(U/L)病變血管數支架植入數TIMI血流（級）LVEF（%）63.26±10.52 4.46±0.89 2.81±0.94 73.16±19.22 26.83±7.52 1.8±0.64 1.15±0.42 2.87±0.38 51.84±8.25 64.76±11.35 4.31±0.99 2.75±0.72 71.34±22.13 28.33±9.14 1.7±0.56 1.23±0.34 2.86±0.45 53.13±9.21 0.969 1.127 0.506 0.620 1.267 1.176 1.480 0.169 1.043 0.334 0.261 0.613 0.535 0.206 0.241 0.140 0.865 0.298

2.2 兩組患者血小板功能比較

兩組患者用藥后3 d及術后24 h，ADP及AA誘導的血小板聚集率(PAR)比較，替格瑞洛組較氯吡格雷組，ADP及AA誘導的血小板聚集率顯著下降，差異有統計學意義(P＜0.05)。替格瑞洛組R值和K值延長，α角、MA值和CI值降低，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者血小板聚集率(PAR)及TEG指標比較（±s）Table 3 Comparison of platelet aggregation rate(PAR)and TEG indexes between the two groups(±s)

表3 兩組患者血小板聚集率(PAR)及TEG指標比較（±s）Table 3 Comparison of platelet aggregation rate(PAR)and TEG indexes between the two groups(±s)

血小板聚集率 氯吡格雷組（n=100）替格瑞洛組（n=100） t值 P值ADP誘導PAR（%）用藥后3 d術后24 h AA誘導PAR（%）用藥后3 d術后24 h R值(min)用藥后3 d術后24 h K值(min)用藥后3 d術后24 h α角（°）用藥后3 d術后24 h MA值（mm）用藥后3 d術后24 h CI值用藥后3 d術后24 h 25.86±6.91 22.52±4.63 16.23±2.26 14.38±1.86 13.250 16.310<0.001<0.001 19.64±3.63 24.63±5.73 13.85±1.68 15.46±2.54 14.480 14.630<0.001<0.001 5.73±2.57 6.34±1.45 6.84±1.97 7.32±2.55 3.428 3.341<0.001<0.05 1.32±0.53 1.38±0.66 1.87±0.63 1.70±0.75 6.681 3.203<0.001<0.05 67.68±6.35 65.53±5.53 50.42±5.84 56.38±6.47 20.010 10.750<0.001<0.001 71.43±7.42 72.45±4.27 67.34±5.34 68.88±4.67 4.474 5.047<0.001<0.001 2.12±1.13 2.06±1.24 1.06±0.85 1.14±0.53 7.496 6.822<0.001<0.001

2.3 兩組患者PCI相關心肌損傷比較

兩組患者術前hs-TnT、NT-proBNP、CRP、H-FABP差異無統計學意義(P＞0.05)；術后hs-TnT、NT-proBNP、CRP、H-FABP均較術前增高，差異有統計學意義(P＜0.05)，氯吡格雷組hs-TnT和H-FABP較替格瑞洛組升高更顯著，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者PCI相關心肌損傷指標比較（±s）Table 4 Comparison of PCI-related myocardial injury indexes between the two groups(±s)

表4 兩組患者PCI相關心肌損傷指標比較（±s）Table 4 Comparison of PCI-related myocardial injury indexes between the two groups(±s)

參數 氯吡格雷組（n=100）替格瑞洛組（n=100） t值P值hs-TnT(pg/mL)術前術后NT-ProBNP(pg/mL)術前術后CRP(pg/mL)術前術后H-FABP(pg/L)術前術后49.18±28.26 189.08±101.05 54.13±26.22 122.84±67.46 1.284 5.452 0.201<0.001 301.53±63.55 1 039.48±338.53 312.42±59.47 984.58±240.31 1.251 1.322 0.212 0.188 36.31±18.75 98.52±22.26 39.65±16.59 102.39±25.92 1.334 1.133 0.184 0.259 2 934.57±1 339.32 4 206.84±1 998.82 2 709.63±1 232.55 3 588.37±1 852.48 1.236 2.269 0.218<0.05

3 討論

抗血小板治療已成為冠心病標準化治療[4]。目前觀點認為，氯吡格雷存在一定的局限性。主要因為其作為前體藥物，需肝酶代謝，起效慢，在急診手術的患者中不能達到有效的抗血小板作用；由于個體基因的差異，部分患者存在氯吡格雷抵抗，導致后期的缺血事件增加[11-12]；以及血小板聚集的不可逆性導致其停藥后血小板功能恢復時間延遲。替格瑞洛作為可逆性的二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑，無需肝臟代謝即可起效，抑制血小板作用強，不同個體基因差異不影響藥物療效，在急性冠脈綜合征患者中能更快、更強的抑制血小板聚集。PLATO研究也證實與氯吡格雷相比，替格瑞洛能夠在ACS患者中，顯著降低心血管事件及風險[13-17]。目前，關于替格瑞洛對不穩定心絞痛患者血小板功能，PCI相關心肌損傷方面的影響研究并不多見。

該研究結果顯示，替格瑞洛組較氯吡格雷組，用藥后3 d及PCI術后24 h兩個時間點，ADP及AA誘導的血小板聚集率均顯著下降，R值和K值延長，α角、MA值和CI值降低，提示替格瑞洛能抑制血小板聚集與活化。ONSET/OFFSET研究顯示，替格瑞洛180 mg負荷劑量給藥0.5 h血小板聚集率為60%，2~4 h聚集率僅為10%，抑制率達90%，提示替格瑞洛在血小板抑制速度方面的優勢[18]。國內研究報道，服用替格瑞洛的NSTEMI患者28 d時ADP誘導的血小板聚集率為32.15%，而氯吡格雷組為39.02%，提示替格瑞洛組持續較強的抗血小板作用[19]。不僅如此，慢性冠心病患者人群中，小劑量替格瑞洛60 mg（1次/d）與氯吡格雷75 mg（1次/d）相比，仍能有效降低血小板聚集率，兩組用藥第8天的血小板聚集率分別為20.85%和27.15%[20]。伴有糖尿病并接受PCI治療的冠心病患者給予標準劑量氯吡格雷及替格瑞洛后測定不同時間點血小板聚集率，結果顯示用藥后15 d，替格瑞洛組與氯吡格雷組ADP誘導的血小板聚集率兩組分別為17%和75%，存在顯著性差異[21]。該研究選取藥物達穩態濃度及PCI術后血小板再次激活這兩個時間點，測定血小板聚集率，結果顯示用藥后3 d及PCI術后24 h，替格瑞洛組ADP誘導的血小板聚集率為（16.23±2.26）%和（14.38±1.86）%，AA誘導的血小板聚集率為 （13.85±1.68）%和（15.46±2.54）%，較氯吡格雷對血小板抑制程度強大，反應替格瑞洛持續穩定的抑制血小板功能與活化。

PCI相關的心肌損傷臨床多見，如手術操作本身可能導致冠脈內壁斑塊或血栓進一步損傷，增加患者術后再次心肌缺血及心肌損傷的風險。高敏肌鈣蛋白是反映心肌損傷的特異性指標，H-FABP在心肌細胞受損時漏出，也是心肌損傷的敏感指標。既往研究報道心梗患者外周血H-FABP水平與冠脈病變嚴重程度相關，可用于評估急性ST段抬高型心肌梗死患者心梗的面積及相應心血管預后[22]。PLATO研究顯示，與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組患者隨訪12個月后主要臨床終點事件發生率顯著降低，而主要出血事件發生率不高。該研究結果提示替格瑞洛組PCI術后hs-TnT較氯吡格雷組升高程度低，反映PCI術后心肌損傷程度相應減輕。雖然未進行心血管預后分析比較，但替格瑞洛組PCI相關的心肌損傷減少，對心臟功能的維持及保護具有正向意義。后期進一步可研究心梗患者使用替格瑞洛后，相關心肌損傷指標的變化情況及預后分析。

綜上所述，不穩定心絞痛行PCI的患者使用替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低血小板聚集，抑制血小板活化，同時減輕PCI相關的心肌損傷，具有心肌保護作用。