低分子肝素引起腫瘤患者血小板減少的影響因素分析*

諸逸菲，王 純，嚴(yán) 俊，馬維娜

上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院，上海 201800

世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)顯示，2018年全球惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)為1 810萬例[1]。90%以上的腫瘤患者存在不同程度的凝血指標(biāo)異常，其中惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(VTE)的風(fēng)險(xiǎn)較高[2-3]，其發(fā)生VTE的可能性是非惡性腫瘤患者的6倍，VTE在腫瘤患者死亡原因中居第2位，僅次于腫瘤本身引起的死亡[4]。因此，需要對(duì)惡性腫瘤患者采取適當(dāng)?shù)目鼓胧﹣眍A(yù)防血栓形成，改善患者的預(yù)后。低分子肝素是20世紀(jì)80年代研發(fā)的一種抗血栓和抗凝藥物，在現(xiàn)代血液學(xué)和腫瘤學(xué)中仍然是首選的抗凝治療藥物[5]。有研究顯示，低分子肝素對(duì)多種實(shí)體腫瘤都有抑制作用，可以有效改善患者預(yù)后，但患者使用后可能會(huì)出現(xiàn)血小板減少等不良反應(yīng)[6]。目前的研究主要側(cè)重于低分子肝素對(duì)腫瘤患者的抗血栓作用，但對(duì)于腫瘤患者聯(lián)用低分子肝素后引起血小板減少這一不良反應(yīng)的報(bào)道較少。因此，本研究對(duì)使用低分子肝素治療的腫瘤患者出現(xiàn)血小板減少的相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年1月至2020年8月上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院收治的聯(lián)用低分子肝素治療的惡性腫瘤患者173例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院期間使用低分子肝素治療的患者；(2)若進(jìn)行化療，在化療期間全程進(jìn)行低分子肝素抗凝治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)長(zhǎng)期臥床的患者；(2)存在活動(dòng)性出血的患者；(3)在沒有化療及使用低分子肝素的前提下，血小板計(jì)數(shù)(PLT)<100×109/L的患者；(4)低分子肝素用藥禁忌證患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2方法 所有患者均使用低分子肝素皮下注射治療，給藥劑量按患者體質(zhì)量計(jì)算；若進(jìn)行化療，選擇常規(guī)化療方案，在化療期間全程進(jìn)行抗凝治療，化療藥物劑量按照患者體表面積計(jì)算，低分子肝素停藥時(shí)間根據(jù)患者實(shí)際情況而定。根據(jù)患者在治療期間使用低分子肝素后是否出現(xiàn)PLT減少，將其分為血小板減少組(治療期間PLT低于入院時(shí)PLT)和血小板正常組(治療期間PLT不低于入院時(shí)PLT)，收集并記錄患者的臨床資料，具體如下。(1)基本信息：性別、年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)；(2)入院一般情況：住院天數(shù)、腫瘤類別等；(3)治療方案；(4)抗凝治療用藥情況：靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)(Khorana)評(píng)分、低分子肝素給藥總劑量及給藥療程等。其中Khorana評(píng)分根據(jù)患者是否出現(xiàn)相應(yīng)情況計(jì)分，胃癌或胰腺癌的危險(xiǎn)評(píng)分為2分，肺、淋巴結(jié)、婦科、膀胱或睪丸腫瘤的危險(xiǎn)評(píng)分為1分，PLT≥350×109/L的危險(xiǎn)評(píng)分為1分，血紅蛋白<100 g/L的危險(xiǎn)評(píng)分為1分，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L的危險(xiǎn)評(píng)分為1分，BMI≥35 kg/m2的危險(xiǎn)評(píng)分為1分。累計(jì)評(píng)分為0分的為低危，1～<3分為中危，≥3分為高危。按血小板減少程度分為5級(jí)：75×109/L≤PLT<100×109/L為1級(jí)；50×109/L≤PLT<75×109/L為2級(jí)；25×109/L≤PLT<50×109/L為3級(jí)；PLT<25×109/L為4級(jí)；患者死亡為5級(jí)[6]。

1.3觀察指標(biāo) 觀察所有患者入院時(shí)肝腎功能、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果；住院期間(包括化療前后及使用低分子肝素前后)PLT、D-二聚體的變化。血小板減少發(fā)生率為血小板減少(治療期間PLT低于入院時(shí)PLT)患者/該組患者總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床資料比較 本研究共納入173例惡性腫瘤患者，其中血小板減少組128例，血小板正常組45例。兩組患者的低分子肝素給藥總劑量及低分子肝素給藥>10 d的患者比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者其余指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 臨床資料在兩組患者間比較

續(xù)表1 臨床資料在兩組患者間比較

2.2血小板減少發(fā)生率與低分子肝素給藥療程的關(guān)系 血小板減少組中37例患者的PLT降低到100×109/L以下，均呈現(xiàn)不同程度貧血貌，出現(xiàn)瘀血者有10例。將所有患者按低分子肝素給藥療程分組，給藥療程≤10 d作為一個(gè)組別，該組血小板減少的發(fā)生率為68.3%[84/(84+39)×100%]，在該組中血小板減少程度為3級(jí)的患者2例，無4級(jí)的患者；將給藥療程>10 d的患者作為一個(gè)組別，該組血小板減少的發(fā)生率為88.0%[44/(44+6)×100%]，在該組中血小板減少程度為3級(jí)的患者3例，4級(jí)的患者2例。不同低分子肝素給藥療程的患者，其血小板減少發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

血液高凝狀態(tài)又稱血栓前狀態(tài)，是由腫瘤細(xì)胞激活凝血因子使得血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)功能紊亂，抗凝活性降低而導(dǎo)致的[7]。流行病學(xué)研究表明，抗凝治療不僅可以預(yù)防癌癥患者VTE的發(fā)生，還有直接的抗腫瘤作用[8]。目前，臨床上主要使用低分子肝素來預(yù)防和治療腫瘤相關(guān)性血栓性疾病。

低分子肝素是由不同的化學(xué)方法或酶促方法裂解肝素得到的，通過與抗凝血酶結(jié)合使凝血因子Ⅹa和凝血因子Ⅱa失活而起到抗凝作用[5]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，低分子肝素與普通肝素在預(yù)防急性深靜脈血栓形成方面療效相似，但使用低分子肝素的患者病死率更低[9]。此外，低分子肝素還可以通過抑制不同腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而抑制腫瘤血管生成，產(chǎn)生抗腫瘤作用[10]。VOIGTLAENDER等[11]的研究結(jié)果表明，低分子肝素在外科預(yù)防并治療腫瘤患者靜脈血栓栓塞時(shí)的安全性較高。

雖然低分子肝素治療的安全性較肝素高，但仍然有血小板減少的情況發(fā)生，其發(fā)生機(jī)制由人體免疫機(jī)制介導(dǎo)，作用于血小板表面的Fc受體與低分子肝素特異性結(jié)合，活化血小板使之聚集，導(dǎo)致血小板減少[12]。而化療引起的血小板減少是由于化療藥物大多具有無選擇性的殺傷作用，能夠同時(shí)毒殺癌細(xì)胞及正常細(xì)胞，損傷多功能造血干細(xì)胞和原始巨核細(xì)胞，從而抑制巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板的能力[6]。故化療聯(lián)合低分子肝素治療會(huì)通過多種機(jī)制抑制患者血小板的增殖，導(dǎo)致患者更易出現(xiàn)血小板減少的情況。

本研究分析了可能存在的相關(guān)影響因素，結(jié)果顯示低分子肝素的給藥療程和給藥總劑量是聯(lián)用低分子肝素治療的腫瘤患者發(fā)生血小板減少的主要影響因素，給藥療程>10 d的患者出現(xiàn)血小板減少的概率為88.0%，表明低分子肝素給藥療程越長(zhǎng)的腫瘤患者發(fā)生血小板減少的概率更高。低分子肝素給藥療程長(zhǎng)的患者，給藥的總劑量也會(huì)隨之增加，藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)也更多。本研究結(jié)果顯示，給藥療程>10 d的患者中有2例血小板減少程度為4級(jí)的病例，而給藥療程≤10 d的患者沒有出現(xiàn)血小板減少程度為4級(jí)的病例，故推測(cè)低分子肝素給藥療程越長(zhǎng)的患者，血小板減少程度越大。

綜上所述，低分子肝素的給藥療程和給藥總劑量是聯(lián)用低分子肝素治療的腫瘤患者發(fā)生血小板減少的主要影響因素，在腫瘤患者聯(lián)用低分子肝素預(yù)防和治療腫瘤相關(guān)性VTE時(shí)，要重點(diǎn)關(guān)注患者低分子肝素給藥的療程及總劑量，從而降低血小板減少的發(fā)生率。當(dāng)腫瘤患者情況特殊，給藥療程需要>10 d時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板水平，預(yù)防血小板減少癥的發(fā)生，提高治療的安全性。