復發高級別膠質瘤應用IMRT再程放療的臨床評價*

丁建明，汪庚明，江 浩

蚌埠醫學院第一附屬醫院放療科，安徽蚌埠 233000

惡性膠質瘤每年的發病人數高居成人顱內原發性惡性腫瘤之首，手術及術后輔以放療、化療是當前主要的應對手段，但居高不下的復發率以及復發后更大的治療難度使得本病成為神經外科、放療科及相關科室十分棘手的問題。放療是復發膠質瘤的重要治療手段之一，其中調強放療(IMRT)作為一種先進的高精度放療技術已廣泛應用于臨床。該技術可根據腫瘤的三維形狀通過調節或控制放射線強度使劑量更加準確，相對于傳統放療技術，應用IMRT對復發膠質瘤患者行再程放療可對腫瘤區域施加更高的劑量，且更好地保護正常組織和器官。本研究納入28例復發高級別(病理分級Ⅲ～Ⅳ級)膠質瘤患者，通過相關數據分析，評價IMRT治療復發高級別膠質瘤的臨床療效及安全性，并分析了可能的預后因素，以供同仁參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2016年12月在蚌埠醫學院第一附屬醫院放療科行IMRT再程放療的28例復發高級別膠質瘤患者作為研究對象，入選患者均通過病理和(或)影像學檢查判定為復發。患者年齡28～67周歲，中位年齡50歲；組織病理學分級：Ⅲ級14例，Ⅳ級14例；卡氏功能狀態量表(KPS)評分均>60分，其中70分及以上者15例，70分以下者13例。納入標準：(1)病理分級Ⅲ～Ⅳ級；(2)治療前后的影像學資料完整；(3)治療前無主要臟器嚴重功能障礙；(4)預計生存期超過3個月；(5)患者可配合完成隨訪；(6)第1階段治療采用放療，之后復發。排除標準：(1)無完整影像學資料；(2)存在可能影響生存的嚴重基礎疾病；(3)患者拒絕或因各種原因無法完成隨訪。本研究所有研究對象均知情同意，且本研究獲得本院倫理委員會審批通過。

1.2方法

1.2.1放療方法 所有研究對象均行IMRT再程放療，放療計劃由本科兩名具有副主任醫師及以上職稱的醫師修改、審核、提交及確認執行，部分靶區范圍采用磁共振(MRI)成像技術輔助判定，必要時請影像科醫師協助；處方劑量范圍30～54 Gy(中位劑量40 Gy)，使用常規分割模式執行放療計劃。

1.2.2化療方法 20例患者在放療期間及放療后接受了替莫唑胺(TMZ)化療，放療過程中每日口服1次，劑量75 mg/m2；同步治療完成后視患者體能情況及前期治療期間的藥物耐受情況執行3～6個周期的輔助化療，每日口服1次,連續5 d，劑量150 mg/m2，1個周期為4周。

1.3近期療效評價 根據復查的MRI結果結合復查時患者的健康狀況進行評價，近期療效按世界衛生組織公布的實體瘤臨床療效評價標準統一進行評價，評價工作由本科具有副主任醫師及以上職稱的醫師參與完成。近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。有效率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%，穩定率=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%。對因治療而引發的不良反應，根據腫瘤放療協作組急性放射損傷分級標準如實進行評價。

1.4統計學處理 采用SPSS20.0軟件進行數據分析。采用Kaplan Meier法分析生存結果并繪制生存曲線；篩選可能的預后因素，應用Log-rank檢驗進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1隨訪情況 隨訪至2019年12月，28例患者10例存活，17例死亡，失訪者1例(失訪率3.6%)，遠期生存情況評價結果已排除失訪數據。

2.2療效觀察

2.2.1近期療效評價結果 所有患者分別在放療結束后第1、3個月復查了腦部MRI，影像學評價結果：CR者共3例，占10.7%；PR者共10例，占35.7%；SD者共9例，占32.1%；PD者共6例，占21.4%；有效率為46.4%，穩定率為78.6%。

2.2.2遠期生存情況評價結果 剔除1例失訪病例數據，27例患者3年累積生存率為37.04%，中位無進展生存時間(PFS)為17.8個月；6、12個月的中位無進展生存率分別達62.96%和51.85%；27例患者的平均生存期達21.6個月(圖1、2)。

圖1 累積生存曲線

圖2 中位無進展生存率曲線

2.2.3治療相關不良反應 多數病例表現為乏力、食欲缺乏、惡心、Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制及輕度的頭皮放射反應；共有7例患者在放療過程中出現了Ⅲ級急性放射性腦水腫反應，占25.0%，表現為不同程度的顱內壓增高，經對癥支持治療后可完成后續治療。所有患者在治療期間未出現不可接受的不良反應，如重度骨髓抑制、重度肝腎功能障礙等，未發生治療直接導致的死亡。

2.3預后因素分析結果 排除1例失訪數據，對納入的27例患者可能影響預后的因素分別進行分析，結果如下：復發時年齡、組織病理分級、KPS評分及復發距首次治療結束的時間與預后相關(P<0.05)；而聯合TMZ化療和放療劑量與預后無關(P>0.05)。見表1。

表1 預后因素分析結果(n)

3 討 論

作為神經外科、放療科等相關科室醫師最棘手的疾病之一，高級別膠質瘤惡性程度高，缺乏有效治療手段，極易復發，復發后治療更為困難，患者往往生活質量嚴重降低且很快死亡[1]。IMRT作為一種新型放療技術，現已廣泛應用于放療科常見腫瘤的治療，其具有定位精準、靶區劑量分布均勻等特點，極大地提高了腫瘤的照射劑量，也最大限度地減少了需保護區域的照射劑量。IMRT顯著提高了膠質瘤的療效并降低了放射性腦病的發生率，一篇Meta分析搜集了過去20多年復發高級別膠質瘤患者的臨床資料，發現應用再程放療進行干預相較于其他治療手段(如再手術、化療、免疫療法)在總生存期方面有著明顯的優勢[2]。國內一項研究回顧性分析了52例再程放療患者，顯示出了良好的遠期生存率及安全性[3]。本研究選擇2014-2016年在本科行IMRT治療的復發高級別膠質瘤患者28例，結果也顯示出了令人滿意的近期療效和遠期生存率，且不良反應多為輕度、可耐受，安全性佳，再一次驗證了放療尤其是新型的高精度放療技術應用于復發膠質瘤的治療是可行的。

以往的研究顯示，復發時患者的年齡、健康狀況、手術方式、復發腫瘤的體積大小、組織病理分級以及再程放療的劑量分割模式等可能為復發膠質瘤再程放療患者預后的影響因素，但不同中心的研究結果有所不同，甚至大相徑庭[4-7]。本研究顯示，治療前患者的KPS評分、復發時年齡、病理組織分級、復發距首次治療結束的時間均可影響預后(P<0.05)，即健康狀態越好、年齡越小、病理分級越低、復發距首次治療結束時間越久的患者治療效果可能越好，而放療劑量的高低(40 Gy分界)及是否聯合TMZ化療與預后無關(P>0.05)。諸多可能的因素中，放療的最適劑量一直是各種惡性腫瘤的研究熱點。AUTHORITY等[8]認為當放療總劑量超過35 Gy，患者的生存期有所延長；CHAN等[9]分別以50 Gy和60 Gy為界進行劑量-生存研究，結果差異無統計學意義(P>0.05)；ARCHAVLIS等[10]的研究也顯示了不同劑量亞組(30、40、50 Gy)的患者生存時間的差異無統計學意義(P>0.05)。筆者期待更多更權威的臨床研究，進一步探討并明確復發膠質瘤的最適劑量區間。

綜上所述，本研究認為IMRT技術應用于復發高級別膠質瘤患者，近期療效較好，遠期生存率較高，且不良反應均在可接受范圍，也再次驗證了放療尤其是新型的高精度放療技術應用于復發膠質瘤的可行性，推薦臨床實踐中選取符合條件的患者使用IMRT技術進行治療。