健脾解毒方加減聯合FOLFOX4方案對結直腸癌化療患者的臨床療效

王劍新， 曹 亮， 韓 娟， 沈秋菊

(蘇州市中西醫結合醫院肛腸科，江蘇 蘇州 215101)

臨床證實，腸道菌群異常易引起腸上皮細胞增殖、死亡，進而發生癌變，故腸道菌群紊亂是導致結直腸癌發病及進展的重要危險因素[1]。目前，對結直腸癌的早期治療可選擇手術切除，而晚期主要采用化療，常見的為FOLFOX4方案，包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶三種藥物，在一定程度上可延長患者無進展生存期，但容易加重腸道菌群紊亂，發生不良反應，增加耐藥性，嚴重者還會出現癌癥復發、轉移等情況[2]。

中醫認為，腸道菌群紊亂與結直腸癌均受脾氣虧虛影響，癥見食納差、腹脹、便溏泥、神疲乏力等，故治療應以健脾為主，清熱解毒為輔[3]。健脾解毒方具有健脾益氣、清熱解毒等功效，但在結直腸癌化療患者中的應用報道較少，故本研究探討該方加減聯合FOLFOX4方案對結直腸癌化療患者臨床癥狀、腸道菌群與T淋巴細胞亞群變化的影響，以期為優化相關治療提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月至2020年2月就診于蘇州市中西醫結合醫院肛腸科門診的69例結直腸癌化療患者，隨機分為對照組(36例)和觀察組(33例)。其中，對照組男性20例，女性16例；年齡46～75歲，平均年齡(57.3±4.2)歲；臨床分期Ⅲ期16例，Ⅳ期20例；結腸癌27例，直腸癌9例，而觀察組男性19例，女性14例；年齡45～76歲，平均年齡(56.8±4.5)歲；臨床分期Ⅲ期15例，Ⅳ期18例；結腸癌25例，直腸癌8例，2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫(直腸癌)符合《直腸癌臨床實踐指南(2009年第一版)》[4]；中醫(脾氣虧虛證)符合《中醫肛腸科常見病診療指南》[5]，主癥食納差、疲倦乏力、腹脹，大便溏泥，次癥少言、情志不舒、口淡、腹痛、惡心嘔吐，面萎黃、浮腫、舌質淡，苔白、脈弱，符合主癥2項，或主癥1項、次癥2項即可診斷。

1.3 納入標準 (1)符合“1.2”項下診斷標準；(2)臨床分期Ⅲ～Ⅳ期[4]；(3)卡諾夫斯基健康狀況量表[6](KPS)超過60分，預計生存期超過6個月；(4)患者及其家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)合并其他惡性腫瘤；(2)合并胃腸穿孔、梗阻等嚴重并發癥；(3)合并心、肝、腎等重要臟器疾病；(4)健脾解毒方存在禁忌癥。

1.5 治療手段 對照組采用FOLFOX4化療方案，第1天奧沙利鉑注射液(深圳海王藥業有限公司，國藥準字H20031048，20 mL/40 mg)80 mg/m2，靜脈滴注2 h；亞葉酸鈣注射液[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000584，10 mL/0.1 g(以亞葉酸計)]0.2 g/m2，靜脈滴注2 h；氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593，10 mL/0.25 g)0.4 g/m2，靜脈滴注2 h，第2天仍給予亞葉酸鈣注射液、氟尿嘧啶注射液，用量用法上。每2周為1個周期，連續3個月。

觀察組在對照組基礎上加用健脾解毒方加減，原方組方藥材黨參、薏苡仁各30 g，黃芪25 g，紅藤、野葡萄藤各18 g，白術、豬苓各15 g，八月札、仙鶴草、石見穿各12 g，陳皮、木香各9 g，噯氣者，加法半夏9 g；泛酸者，加煅瓦楞子30 g、海螵蛸15 g；嘔吐者，加赭石30 g、旋覆花15 g；積食者，加山楂、神曲各12 g；胸脅脹痛者，加南柴胡、香附各9 g；失眠者，加酸棗仁、夜交藤各15 g，由醫院制劑室統一煎煮，真空包裝，每袋200 mL，每天2次，每次200 mL，連續3個月。

1.6 療效評價 參考實體瘤客觀評價標準(RECIST)[7]進行，(1)完全緩解，腫瘤病灶完全消失；(2)部分緩解，靶病灶最長徑減少30%；(3)進展，靶病灶最長徑增加20%，新病灶出現或非靶病灶明確進展。總有效率=[(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數]×100%

1.7 指標檢測

1.7.1 中醫證候評分、KPS評分 中醫證候評分參照《中醫肛腸科常見病診療指南》[5]，由3名主管護士進行評估，主癥食納差、疲倦乏力、腹脹，大便溏泥，輕、中、重度分別計2、4、6分；次癥少言、情志不舒、口淡、腹痛、惡心嘔吐，面萎黃、浮腫、舌質淡，苔白、脈弱，輕、中、重度分別計1、2、3分，得分越低，中醫證候越輕。再采用卡式(KPS)評分[7]，共11個條目，總分100分，得分越高，健康狀況越好。

1.7.2 腸道菌群分布 治療前后取患者新鮮糞便各0.1 g，置于EP管中，無菌生理鹽水0.9 mL稀釋10倍，分別取10 μL接種于大腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌培養基上，其中大腸桿菌、腸球菌培養基置于35 ℃孵育箱中24 h，乳酸桿菌、雙歧桿菌培養基置于35 ℃抽氣機中換氣培養48 h。均由A00012全自動微生物鑒定系統(廈門柏嘉生物科技有限公司)進行鑒定，結果以lgCFU/g表示。檢測，治療前及治療3個月后取患者新鮮糞便各100 mg，采用SpectraMax iD5全自動酶標儀[美谷分子儀器(上海)有限公司]在450 nm波長處測定OD值，計算分泌型免疫球蛋白A(sIg A)水平。操作均嚴格按照相關試劑盒說明書進行。

1.7.4 不良反應發生率 根據《直腸癌臨床實踐指南(2009年第一版)》[4]表現與分度標準評估不良反應，計算其發生率。

2 結果

2.1 中醫證候評分 治療后，2組中醫證候評分降低(P<0.05)，KPS評分升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表1。

表1 2組中醫證候評分比較

2.2 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較[例(%)]

2.3 腸道菌群分布 治療后，2組大腸桿菌、腸球菌數量降低(P<0.05)，乳酸桿菌、雙歧桿菌數量及sIgA水平升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組腸道菌群比較

表4 2組T淋巴細胞亞群水平比較

2.5 不良反應發生率 觀察組白細胞減少、中粒細胞減少率低于對照組(P<0.05)，但2組血小板減少、血紅蛋白減少率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組不良反應發生率比較[例(%)]

3 討論

中醫認為，當腸道菌群處于失衡狀態時，會出現食納差、腹脹、便溏泥等脾虛證候，推測脾氣虧虛癥可能與腸道菌群紊亂有關，參與了結直腸癌發生發展重要過程[8-9]，加之化療期間結直腸癌患者用藥本身存在一定不良反應，故治療應遵循健脾益氣、清熱解毒原則[10-11]。本研究發現，治療后觀察組中醫證候評分低于對照組，KPS、總有效率更高，提示健脾解毒方加減聯合FOLFOX4方案對結直腸癌化療患者療效較好，可明顯改善臨床癥狀，提高健康狀態。健脾解毒方中黃芪、黨參補脾益氣，白術、陳皮健脾益氣，豬苓利水滲濕，木香行氣散結，八月札健脾和胃，仙鶴草止痢，薏苡仁健脾滲濕、除痹止瀉[12-14]，另外由于患者體內熱毒聚集，加上化療產生的不良反應，故加用野葡萄藤、紅藤、石見穿以發揮清熱、解毒功效，諸藥合用，共奏健脾益氣、清熱解毒的作用[15-17]。

綜上所述，健脾解毒方加減聯合FOLFOX4方案可有效改善結直腸癌化療患者臨床癥狀，維持腸道菌群穩定性，調節T淋巴細胞亞群，而且安全性高。但研究樣本量偏少，而且僅為單中心，故后續會擴大樣本量進行多中心考察。