免疫介導獲得性因子ⅩⅢ缺乏癥2例報道并文獻復習

王靜，陸曉萱，蔡大利

（中國醫科大學附屬第一醫院血液科，沈陽 110001）

凝血因子ⅩⅢ，也稱纖維蛋白穩定因子，參與凝血過程，可使疏松可溶性纖維蛋白多聚體轉變為牢固高度機化的不溶性交聯結構而促進血凝塊穩定。因子ⅩⅢ缺乏癥是一種罕見出血性疾病，發生率約為1/200萬，占出血性疾病的4.7%［1］，分為遺傳性和獲得性2種類型［2］。獲得性因子ⅩⅢ缺乏癥多見于老年人，根據發病機制可分為非免疫介導和免疫介導兩種，此2種類型患者臨床表現、診斷及治療上差異顯著［3］。非免疫介導獲得性因子ⅩⅢ缺乏癥由于ⅩⅢ因子消耗增加或合成減少導致。消耗增加見于大型手術、彌散性血管內凝血、敗血癥、血栓形成等；合成減少見于嚴重肝病、白血病、丙戊酸、托珠單抗等用藥史，此種類型患者常見，出血癥狀較少。免疫介導獲得性因子ⅩⅢ缺乏癥（autoimmune acquired factorⅩⅢ/13 deficiency，AAⅩⅢ/13D）罕見，患者常有嚴重出血而危及生命［3-4］。而臨床上常規止凝血檢查 ［血小板計數（blood platelet count，PLT）、血小板功能、凝血五項和血管性假性血友病抗原等］結果均正常，因此容易延誤診治，本研究報道我科室就診的2例AAⅩⅢ/13D患者的臨床特征及診治經過，并進行相關的文獻復習。

1 臨床資料

病例1，男，59歲。因“反復血尿10個月，左側軀干皮膚瘀斑、局部腫脹6 d” 2019年9月26日在我院急診就診。患者病史包括：2018年12月無明顯誘因出現血尿，行全腹CT檢查未見明顯異常，未經治療，血尿逐漸減輕。2019年7月出現左下腹疼痛后再次出現肉眼血尿，就診于中國醫科大學附屬盛京醫院急診科行雙腎輸尿管膀胱CT檢查結果顯示左側盆壁包塊，考慮血腫而采用抗炎治療，但效果欠佳，2019年8月21日于我院泌尿外科實施右側輸尿管軟鏡檢查術，患者術前PLT、血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）均正常，術中見右腎盂黏膜出血，置入1枚雙J管，術后血尿逐漸好轉。2019年9月20日出現左側肩背部多發腫脹、皮膚瘀斑，進行性加重，3 d后出現左腰部瘀斑、腫脹再次就診于我院急診。患者既往腔隙性腦梗死病史5個月，口服阿司匹林治療；無自幼出血性疾病和家族史；無高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史；無重大手術、外傷史。輔助檢查：血常規及常規篩查試驗結果顯示血小板及常規止、凝血功能測定未見異常，見表1。

表1 2例患者的實驗室檢查結果

全腹增強CT檢查結果顯示，左側盆壁可見約11.3 cm×5.5 cm團片狀血性密度影，CT值32～63 HU，增強掃描未見確切強化。影像學診斷為左側盆壁血腫可能性大（圖1）。

圖1 病例1增強CT圖像

患者血塊穩定試驗結果顯示，纖維蛋白凝塊4 h完全溶解，對照組24 h纖維蛋白凝塊完全不溶解，臨床診斷為因子ⅩⅢ缺乏癥。結合臨床、家族史和既往史考慮為AAⅩⅢ/13D。患者風濕抗體系列、狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體測定、免疫球蛋白、腫瘤標志物、血清蛋白電泳未見異常。

治療上停用阿司匹林，濾白病毒滅活血漿（400 mL）隔日輸注1次，共5次。患者皮下血腫逐漸吸收，貧血明顯好轉。治療期間（2019年10月1日）患者再發腦梗死（梗死區域為右側基底節區、左側半卵圓區及腦室旁、左側額葉皮層下、雙側枕葉皮層下），考慮患者存在出血傾向，未采用溶栓、抗凝等治療，僅給予營養神經治療。14 d后出院，于當地醫院行康復治療。2019年10月16日患者出現惡心、嘔吐，復查頭CT提示大面積腦出血，位置與腦梗死位置相同，考慮不除外腦梗死后腦出血，2 d后患者因腦出血死亡。

病例2，女，57歲。因“腰部疼痛，右側腰背部瘀斑”2020年1月18日于我院急診就診。患者主訴半個月前無明顯誘因出現腰部疼痛，無發熱，無惡心、嘔吐，無腹瀉。10 d前右側腰背部出現大片瘀斑，無牙齦出血、尿血和便血。查體顯示右側腰背部大片瘀斑（圖2），其他皮膚黏膜未見明顯出血。既往病史為皮膚型紅斑狼瘡10年，目前口服強的松（15 mg）1次/d。無外傷史、自發性出血史及類似家族史。輔助檢查結果顯示常規止凝血指標未見異常，ⅩⅢ因子活性為 33.3%。風濕抗體系列、補體未見明顯異常，見表1。全腹增強CT顯示右側腹壁及腹內血腫。臨床診斷為獲得性因子ⅩⅢ缺乏癥，免疫介導性可能性大。繼續口服強的松同時給予血漿輸注治療（400 mL/d，共4 d），患者腰痛、皮膚血腫明顯減輕（圖3）。2020年6月隨訪時患者未再出血。

圖2 病例2右側腰背部大片瘀斑

圖3 治療后右側腰背部瘀斑減輕

2 討論

研究［5-6］顯示，AAⅩⅢ/13D是由于患者體內產生了針對ⅩⅢ因子的自身抗體（抗體類型一般為IgG），常見于以下幾種情況：（1）自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、干燥綜合征等；（2）實體瘤；（3）骨髓增殖性疾病、淋巴增殖性疾病和意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥；（4）藥物，如異煙肼、青霉素、普魯卡因胺、環丙沙星等；（5）先天性ⅩⅢ因子缺乏接受長期ⅩⅢ因子替代治療；（6）懷孕等或不明原因。AAⅩⅢ/13D治療上與非免疫介導性獲得性因子ⅩⅢ缺乏癥不同，僅僅依靠補充ⅩⅢ因子效果欠佳，需同時進行清除抗體治療。本研究病例1因受條件限制未能檢測自身抗體，完善自身免疫性疾病、腫瘤標志物等檢查未能明確具體病因。而病例2既往多年皮膚型紅斑狼瘡病史，長期口服激素治療，與既往報道相符。

本研究中，病例1以反復血尿起病，并伴盆壁、皮下、肌肉血腫；病例2亦無明顯誘因出現皮下、肌肉血腫起病。MUSZBEK等［7］報道顯示，AAⅩⅢ/13D通常表現為自發性或延遲的術后出血，在自發性出血患者中以皮下出血和肌肉出血為首發表現的占70%，顱內出血發生率約為13%～18%。另外，腹膜內、腹膜后出血發生率也較高。因此，AAⅩⅢ/13D是危及生命的嚴重出血性疾病。病例1在肌肉出血、尿血減輕的情況下，最終發生腦出血臨床死亡；另外，患者腦出血部位與腦梗死部位相同，不除外腦梗死后腦出血，可見腦梗死可增加患者腦出血風險。

已有研究［8］表明，對于存在嚴重出血癥狀患者應該進行止凝血實驗室篩查試驗，包括血小板計數、凝血功能測定、血小板功能測定、血管性假性血友病抗原檢測等。檢測結果正常時，需考慮因子ⅩⅢ缺乏癥的可能性，進而進一步行凝血因子活性檢測。本研究病例1反復血尿，多次檢查顯示止凝血指標正常，病程持續數月無法確診，因此需要血液專業醫生增加對AAⅩⅢ/13D的認識。

目前關于ⅩⅢ因子的實驗室檢查依然存在挑戰，具有特異度和靈敏度的ⅩⅢ因子功能測定檢測方法并未確定和廣泛應用［9］。相關的檢查方法包括：（1）ⅩⅢ因子活性定性試驗，常用于篩查，多數正常人纖維蛋白凝塊溶解時間＞24 h，＜1 h為陽性。靈敏度不高，若為陽性須做定量分析；（2）定量功能性ⅩⅢ因子活性測定，此方法已建議作為一線篩查試驗［10］；（3）抗原檢測，檢測ⅩⅢ-A、ⅩⅢ-B和（或）ⅩⅢ-A2B2抗原濃度來確定缺乏的亞型［10］；（4）自身抗體可以在ⅩⅢ因子上具有不同的抗原靶標，包括ⅩⅢ-A、ⅩⅢ-B或2個亞基上的表位；（5）ⅩⅢ因子基因篩查：進行分子遺傳缺陷分析。本研究2例患者均未能進行相關抗原、抗體及基因篩查，根據患者病史、臨床經過等綜合考慮診斷為AAⅩⅢ/13D，因此，臨床上需開展相應的檢查對患者進行分型診斷，從而使患者得到精準治療。ICHINOSE 等［5］報道因子ⅩⅢ缺乏癥患者ⅩⅢ因子活性差異很大，ⅩⅢ因子活性平均為（8.5±8.2）%，中位活性為6%，活性越低越容易并發嚴重自發性出血，但目前對于可導致嚴重出血的臨界ⅩⅢ因子活性值尚未明確。本研究病例2ⅩⅢ因子活性為33.3%，僅表現為嚴重皮下、肌肉出血，未發生危及生命的出血（顱內出血等）。

AAⅩⅢ/13D治療上以控制出血和清除自身抗體為主［5，7］。控制出血主要通過替代治療，包括ⅩⅢ因子濃縮物制劑、重組ⅩⅢ因子制劑、冷沉淀、新鮮冰凍血漿等。其中，新鮮冰凍血漿和冷沉淀較易獲得，而ⅩⅢ因子濃縮物制劑和重組ⅩⅢ因子制劑雖然不會增加輸血相關的病毒感染，且具有較高的ⅩⅢ因子滴度，但一般醫療中心沒有藥物儲備［11］。清除自身抗體主要通過免疫抑制劑治療，包括環磷酰胺、糖皮質激素、利妥昔單抗、丙種球蛋白、血漿置換及免疫吸附治療等。對于出血嚴重的患者，常需要聯合治療方案。本研究2例患者在給予多次血漿輸注治療后，未再新發出血，出血癥狀逐漸減輕，血紅蛋白逐漸上升。但病例1未給予免疫抑制劑治療，最終并發腦出血，可能與此相關；病例2因長期口服激素治療，未再給予其他免疫抑制劑聯合治療，疾病控制最終好轉出院，隨訪亦未再有出血。

綜上所述，AAⅩⅢ/13D缺乏特征性改變，常規止凝血檢查無法發現異常，極易延誤診治而危及生命，因此需要血液專業醫生增加對本病的認識，同時臨床需開展相應的實驗室檢查進行精確分型診斷，從而使患者獲得精準治療。