胰高血糖素樣肽-1 聯合復方左旋多巴治療帕金森病合并糖尿病的效果

范 磊 劉星亮 婁 展 王 穎 王月娟

河北北方學院附屬第一醫院神經內三科，河北張家口 075000

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一種嚴重威脅著人類健康的中老年神經系統退行性疾病，有調查顯示，我國PD 的發病率呈逐年上升趨勢，尤其是65 歲以上人群患病率近2%[1]。到2030 年，我國PD 患者數量將由2005 年的199 萬增長至500 萬，幾乎占全世界PD 患者數的一半[2]。糖尿病（diabetes mellitus，DM）作為PD 患者常見的合并癥之一，會使PD 患者的臨床癥狀加重，而目前臨床上對其仍缺乏安全有效的治療方法[3]。由于我國人口基數大及人口老齡化的加劇，PD合并DM 不僅給患者的生活質量帶來嚴重影響，也給其家庭和社會造成了巨大負擔。本研究旨在通過探究胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）聯合復方左旋多巴對PD 合并DM 患者認知功能、生活質量及運動能力的影響，期待為改善PD 合并DM患者的臨床癥狀提供依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經河北北方學院附屬第一醫院（以下簡稱“我院”）醫學倫理委員會批準。選取2018 年1 月至2020 年6 月于我院就診的符合PD 合并DM 的患者158 例為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組（79 例）和研究組（79 例）。納入標準：①患者及其家屬對研究采取的治療內容知情且配合；②同時符合PD 診斷標準[4]和原發性2 型DM 的診斷標準[5]；③遵醫囑按時服藥。排除標準：①經診斷符合阿爾茨海默病、血管性癡呆、額顳葉癡呆等類型癡呆；②經診斷為帕金森疊加綜合征、繼發性帕金森綜合征等其他帕金森綜合征；③有失語、嚴重意識障礙等影響測評結果；④精神分裂；⑤合并其他嚴重疾病。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P >0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

對照組：每日給予門冬胰島素30（丹麥諾和諾德公司，生產批號：2020030912，規格：3 ml/支，1 ml∶100 IU）皮下注射，根據血糖控制情況調整劑量以控制血糖至達標，并空腹口服復方左旋多巴片（上海羅氏制藥有限公司，生產批號：SH2545，規格：250 mg/片），3～4 次/d，左旋多巴首次等效劑量50～100 mg/d，根據運動癥狀及非運動癥狀緩解程度，逐漸將用量增至左旋多巴等效劑量200～400 mg/d。治療時間為6 個月。

研究組：GLP-1（丹麥諾和諾德公司，生產批號：KP54560-1，規格：3 ml∶18 mg）皮下注射，1 次/d，根據患者血糖情況調整用藥劑量至血糖達標，復方左旋多巴片的用藥劑量與對照組相同。治療時間為6 個月。

血糖達標標準：葡萄糖在目標范圍內（3.9～10.0 mmol/L）的時長/24 h>70%，同時注意避免低血糖[6]。兩組一旦發生藥物治療相關運動并發癥時，給予調整復方左旋多巴劑量、用藥次數及改換劑型等處理。

1.3 觀察指標

①治療前后，利用蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）量表[7]對兩組進行評 測，MoCA 量表是針對輕度認知障礙進行快速篩查的評估工具，評定的認知領域包括視空間與執行功能、命名、記憶、注意、語言、抽象、延遲回憶和定向等方面，分數越高認知障礙程度越輕[8]。②治療前后，利用帕金森病評定量表（unified Parkinson disease rating score,UPDRS）中的第Ⅱ、Ⅲ部分評估兩組的日常生活活動能力、運動能力[9]。其中，UPDRS Ⅱ總分為52 分，UPDRS Ⅲ總分為108 分，UPDRS Ⅱ/Ⅲ評分越高則日常生活活動能力/運動能力越差[10]。

1.4 質量控制

由兩名通過嚴格培訓的醫師進行測評，并對兩者所得數據進行一致性評價。評定時先進行MoCA 量表評測，休息0.5 h 后再進行UPDRS Ⅱ、Ⅲ的評測。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用例數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

治療過程中研究組有2 例患者中途退出，本研究最終納入156 例患者。

2.1 兩組治療前后MoCA 量表評分比較

治療前，兩組MoCA 量表評分比較，差異無統計學意義（P >0.05）。治療后，兩組MoCA 評分均高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后MoCA 量表評分比較（分，）

表2 兩組治療前后MoCA 量表評分比較（分，）

注：MoCA：蒙特利爾認知評估

2.2 兩組治療前后UPDRS Ⅱ、Ⅲ評分比較

治療前，兩組UPDRS Ⅱ、Ⅲ評分比較，差異無統計學意義（P >0.05）。治療后，兩組UPDRS Ⅱ、Ⅲ評分均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后UPDRS Ⅱ、Ⅲ評分比較（分，）

表3 兩組治療前后UPDRS Ⅱ、Ⅲ評分比較（分，）

注：UPDRS：帕金森病評定量表

3 討論

PD 和DM 均為年齡相關的慢性疾病，研究發現，遺傳和代謝的異常調節可引起神經變性疾病及DM的發生，胰島素和多巴胺在DM 和PD 的發病過程中發揮著相互調節作用[11]。研究表明，PD 合并DM 患者通常出現病程、神經組織受損進展加快，這是由于患者機體內聚集大量過氧化物，加強了多元醇通路的活性，其釋放的糖基化終產物可激活己糖胺，造成血管功能損傷，導致機體代謝紊亂、神經營養缺失，引起神經病變和認知功能障礙及運動障礙癥狀等的發生[12]。對于PD 合并DM 患者，目前多采用增加多巴胺濃度和降血糖來改善患者靜止性震顫、運動遲緩、肌肉強直和姿勢步態障礙等典型運動癥狀[13-14]。隨著研究的深入，發現PD 患者的非運動癥狀如認知功能障礙同樣會嚴重影響患者生活質量，本病晚期，該癥狀甚至會超越運動癥狀成為導致患者致殘的主要因素[15-16]。因此，對PD 合并DM 患者進行認知功能障礙及運動癥狀的早期發現與開展對癥診治具有重要意義。

由于PD 和DM 均存在著線粒體代謝、氧化應激、炎癥等病理生理特征[17]，且DM 患者產生的胰島素抵抗可能導致線粒體功能障礙，從而損傷多巴胺系統功能，引起或加重PD[18]。復方左旋多巴是治療PD 最有效的藥物之一，但通常在治療5～10 年后，50%以上的患者會出現療效減退、藥物治療相關的并發癥如異動癥、癥狀波動、肌張力障礙等[20]，且PD 合并DM 患者往往需要更大劑量，對于患者傷害更大。因此通過調節糖代謝和胰島素通路可能成為未來治療PD，尤其是治療PD 合并DM 的重要途徑之一。研究表明，GLP-1有神經保護和修復作用[20]，GLP-1 是腸促胰島素的重要成員，由30 個氨基酸殘基組成，是進食后刺激末端腸道L 細胞分泌的一種多肽物質[21]。本研究結果表明，經GLP-1 聯合復方左旋多巴治療6 個月后，PD合并DM 患者的認知功能、日常生活活動能力與運動能力的改善量均明顯優于常規胰島素聯合復方左旋多巴的治療效果，與周永等[22]研究結果類似。這是因為GLP-1 分子質量較小，可直接透過血腦屏障[20]。GLP-1可先改善胰島素抵抗[23-24]，減少多巴胺系統功能損害，從而對中樞和外周神經系統起到保護作用。與使用胰島素治療PD 合并DM 比較，GLP-1 可與特異性受體結合，提高胰島素基因轉錄和表達，促進糖依賴性胰島素分泌和胰島β 細胞的增殖新生，并抑制其凋亡[21]，也有助于促進患者內分泌系統的正向自我調節。此外，GLP-1 還可通過抑制炎癥反應、氧化應激和細胞凋亡等機制發揮神經保護作用[25]。動物實驗表明，DM和非DM 腦梗死大鼠腹腔注射GLP-1 類似物14 d 可有效縮小梗死體積和改善神經功能缺損癥狀，且細胞的凋亡和氧化應激反應也被抑制[26]。

綜上所述，GLP-1 聯合復方左旋多巴有助于改善PD 合并DM 患者的認知功能、生活活動能力和運動能力，具有一定臨床應用價值。