局部枸櫞酸鈉抗凝在兒童膿毒癥連續腎替代治療應用評價

勞金泉，屈 翔，李華倩，盧 霞

（柳州市工人醫院兒科 廣西 柳州 545027）

膿毒癥是指感染引起的全身性炎癥反應綜合征，由于炎癥介質的瀑布式釋放，血漿和局部組織存在大量致炎因子及抗炎因子，易導致器官和組織損傷，引起多器官功能不全甚至多器官功能衰竭。故早期阻斷炎癥反應進展或有效清除循環的炎性介質是防治全身炎癥反應綜合征及多器官功能衰竭的關鍵。應用血液凈化技術，能有效清除炎癥介質，促進病情恢復。本文就兒童膿毒癥行連續性腎臟替代治療時，應用局部枸櫞酸鈉抗凝的療效及安全性進行評價。

1.兒童膿毒癥CRRT治療時抗凝現狀

連續性腎臟替代治療（Continuous renal replacement therapy, CRRT）是一種連續、緩慢清除水分和溶質，對臟器起支持作用的血液凈化技術。抗凝是CRRT治療的必備條件，目的是維持CRRT管路的正常運行，在出血與血凝塊形成之間尋求平衡點[1]。膿毒癥患者因大量炎癥因子的釋放激活凝血系統，約50%～70%出現凝血功能紊亂。目前兒童CRRT常用抗凝方法有全身肝素抗凝、低分子肝素抗凝、無肝素抗凝、局部枸櫞酸鈉抗凝等。肝素抗凝易出血、肝素誘導性血小板減少、肝素耐藥等，只適用于無出血傾向患者的抗凝。低分子肝素抗血栓活性較強，且出血風險相對較低，但過量無法拮抗。無肝素抗凝在有活動性出血時可短時間使用，長時間使用極易凝血堵管。

2.局部枸櫞酸鈉抗凝優勢

局部枸櫞酸鈉抗凝在外周CRRT管路中，通過螯合血液中鈣離子，阻止凝血酶原轉化為凝血酶，達到抗凝目的。被螯合的鈣離子，通過靜脈回輸端輸注鈣劑進行補充。枸櫞酸血液正常濃度0.07～0.14 mmol/L，抗凝的理想濃度通常為3～4 mmol/L，螯合后的枸櫞酸鈣可通過濾器部分清除，剩余的輸入體內，主要經肝臟、骨骼肌、腎臟皮質等部位細胞的線粒體中通過三羧酸循環代謝為碳酸根和離子鈣，當停止輸入枸櫞酸0.5 h后，枸櫞酸即被完全代謝，濾器后離子鈣濃度反映抗凝的充分性，應綜合協調枸櫞酸及血流量，以及臨床病情發展演變情況，采用個體化的治療方案使濾器后離子鈣維持在0.25～0.35 mmol/L之間[2-3]。治療的第一小時，因為細胞內外的鈣離子交換，會使血漿中游離鈣濃度增加，導致血塊堵塞的風險明顯增高，因此第一小時內可適當提高枸櫞酸的輸注用量[4]。外周血離子鈣濃度反應抗凝的安全性，用于評估低鈣血癥和枸櫞酸蓄積，故最好維持于生理濃度（1.0～1.2 mmol/L）之間。也有作者使用非蛋白結合鈣濃度與總鈣濃度比值指導補鈣，該比值維持在0.83時，治療效果較好[5,6]。濾器后的游離鈣離子濃度多根據血氣分析的離子鈣指標得出，結果有可能會延遲，也需要較多的采血量。近年使用通過試紙法快速檢測游離鈣離子濃度，結果更快捷，明顯減少外周血的損耗[7]。

針對膿毒血癥伴高危出血患者，分別使用枸櫞酸鈉抗凝及低分子肝素抗凝相比較，治療后血尿素、肌酐水平均顯著降低，但枸櫞酸組顯著低于低分子肝素組；低分子肝素組TT、PT、APTT顯著升高，而枸櫞酸組未發生顯著變化；兩組Fib水平、電解質水平和pH和肝功能指標（ALT、TBiL）均未發生顯著變化。在兩組濾器凝血發生情況及濾器使用壽命對比，枸櫞酸組出血發生率和濾器凝血發生率顯著低于低分子肝素組，枸櫞酸組濾器平均使用壽命顯著高于低分子肝素組，分別為（55.25±21.75）h和（27.58±16.35）h[8]。故在這幾種抗凝方式中，枸櫞酸的抗凝效果不低于低分子肝素，而在長時間使用CRRT治療時甚至優于低分子肝素，濾器的使用壽命明顯延長，出血風險明顯降低[9]。枸櫞酸鈉抗凝過程監測鈣離子及血氣分析、電解質，較監測凝血功能容易，所需采血量及治療成本均較低。

局部枸櫞酸鈉抗凝不影響凝血功能，在危重癥患者應用，具有出血風險低、體外抗凝效果佳、安全有效靈活的特點，相比全身應用肝素或低分子肝素，均有明顯優勢，尤其適用于有出血傾向的危重癥患者。枸櫞酸鈉抗凝可有效改善患者的凝血功能及主要生化指標，減少出血事件的發生率，所獲得的血液凈化效果更好，對血液內毒素的清除作用更加明顯。對于膿毒癥患兒病情變化快，常存在血小板減少、凝血功能障礙及活動性出血等，行CRRT治療的抗凝，如果沒有枸櫞酸鈉抗凝的禁忌，建議使用局部枸櫞酸鈉抗凝[10]。

3.局部枸櫞酸鈉抗凝不良反應

局部枸櫞酸鈉抗凝常見的副作用包括代謝性堿中毒、代謝性酸中毒（枸櫞酸堆積或肝及骨骼肌功能失調）、低鈣血癥、高鈣血癥（游離鈣控制不好或輸注鈣過多）、高鈉血癥（使用高滲的枸櫞酸鹽溶液）、低鎂血癥（與枸櫞酸螯合）[11]，以及心律失常（快速鈣丟失）[12]。而枸櫞酸堆積則易發生于嚴重循環性休克、肝功能衰竭、線粒體功能失調[13]。對兒童危重癥患者使用局部枸櫞酸抗凝安全性及效果的研究，與全身應用肝素抗凝進行比較，發現兩組患者死亡率類似，兩組患者均出現高血容量的跡象，肝素組輸血量較多，醫療費用也較大，血塊堵塞致管路失效以肝素組明顯高于枸櫞酸組[14]。嬰幼兒及新生兒為避免發生乳酸堆積及代謝并發癥，可通過乳酸堆積的標記物（總鈣濃度/游離鈣濃度＞2.5）進行評價，治療時同時避免枸櫞酸負荷超過1.7 mmol/（h·kg-1），并且最好保持血流量超過9 mL/（min·kg-1）[15]。只要合理的監測血氣及電解質，枸櫞酸抗凝不會對患者機體內環境造成不利影響，不會破壞患者體內的酸堿、水電解質平衡，不影響凝血功能，因此，兒童膿毒癥CRRT治療時，應用枸櫞酸抗凝尤為適用，目前臨床上也開展了相關的治療工作。

4.總結

綜上所述，盡早行CRRT治療是控制膿毒癥的關鍵，選擇恰當的抗凝方式能保障CRRT順利進行。局部枸櫞酸鈉抗凝能減少患兒出血風險，改善濾過膜的生物相容性，增加濾器的使用壽命，是兒童膿毒癥行CRRT治療比較理想的抗凝方式。