心臟體外循環(huán)手術(shù)肝素抵抗研究進(jìn)展

文/劉海淵，高晴云，李艷麗，張成鑫，葛圣林

HR是心臟外科體外循環(huán)術(shù)中常見的不良事件，由于心臟手術(shù)的特殊性，多數(shù)接受患者需要在體外循環(huán)輔助下才能夠予以手術(shù)治療。由于體外循環(huán)對(duì)于機(jī)體抗凝血功能的特殊影響，在體外循環(huán)開始前需要全身常規(guī)肝素化處理避免術(shù)中血栓形成，監(jiān)測(cè)肝素化效果的指標(biāo)為ACT時(shí)間，當(dāng)其水平達(dá)到480s時(shí)，證明肝素化效果理想方可啟動(dòng)體外循環(huán)程序繼續(xù)手術(shù)程序。然而，部分患者由于多種因素相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致其雖經(jīng)過嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的肝素化處理，但ACT無法達(dá)到滿意水平，即HR現(xiàn)象，從而影響手術(shù)的順利進(jìn)行甚至無法繼續(xù)進(jìn)行手術(shù)。目前對(duì)于HR的研究方向主要集中于凝血因子和血液成分，未避免HR現(xiàn)象，除肝素外，臨床已有部分替代藥物取得一定成果。本文就HR的機(jī)制和應(yīng)對(duì)措施作一綜述，旨在為拮抗HR提供臨床參考。

1 HR的主要機(jī)制

體外循環(huán)相關(guān)性肝素抵抗現(xiàn)象出現(xiàn)時(shí)，則需要在標(biāo)準(zhǔn)肝素劑量的基礎(chǔ)上追加肝素使得ACT數(shù)值進(jìn)一步升高，體外循環(huán)手術(shù)中肝素抵抗病例的數(shù)量超過20%[1-3]。作為絲氨酸蛋白酶抑制劑家族中重要的糖蛋白成員，抗凝血酶-III(AT-Ⅲ)存在于血漿中發(fā)揮積極的抗凝作用。肝素的抗凝作用主要機(jī)制在于其與抗凝血酶AT-III的結(jié)合形成AT-III-肝素復(fù)合物滅活凝血因子Xa、IXa和XIIa，繼而導(dǎo)致正常的凝血生理過程被阻斷，最終達(dá)到抗凝效果。在冠脈搭橋手術(shù)的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，HR的發(fā)生率與AT-III活性降低之間存在相關(guān)性[4]。在心房粘液瘤的患者中，HR現(xiàn)象更為多見，主要原因在于，粘液瘤細(xì)胞所分泌物質(zhì)中存在與肝素結(jié)構(gòu)類似但無肝素作用的成分，其對(duì)于肝素和AT-III之間的結(jié)合構(gòu)成競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致凝血酶滅活不足所致。在冠脈搭橋術(shù)前使用肝素后，AT-III水平顯著低于對(duì)照組[5]。因此，術(shù)前肝素干預(yù)降低AT-III活性，對(duì)于HR具有促進(jìn)作用[6-7]。此外，肝素對(duì)于血小板的激活可能存在促進(jìn)效應(yīng)，在體外循環(huán)術(shù)中患者進(jìn)行肝素化處理后，由于血小板的異常激活，血小板所釋放的血小板第4因子(PF4)是肝素的有效拮抗劑，而效應(yīng)多見于用藥后2周內(nèi)[8-9]。當(dāng)PLT水平超過300x109/L時(shí)，HR發(fā)生率顯著增加，因此，當(dāng)血小板水平偏高，需要實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)術(shù)中抗凝指標(biāo)[10]。在其他相關(guān)研究中，VIII因子、血紅蛋白以及血清蛋白等也與其存在相關(guān)性[10-12]。

2 HR的應(yīng)對(duì)措施

當(dāng)HR出現(xiàn)時(shí)，可適當(dāng)加輸新鮮血漿和定時(shí)追加肝素，但是，新鮮血漿存在過敏風(fēng)險(xiǎn)。選擇更為安全的替代方案是關(guān)鍵要點(diǎn)。在術(shù)前對(duì)于肝素用藥的嚴(yán)格控制，術(shù)中制定合理的替代方案以及術(shù)后嚴(yán)密的凝血監(jiān)測(cè)是預(yù)防和處理肝素抵抗的重要保障。HR高危患者需要額外觀察纖維蛋白水平，基因重組AT-III可以作為新鮮血漿的替代療法避免潛在的過敏風(fēng)險(xiǎn)[13]。還有研究指出，膿毒癥的患者的凝血因子消耗顯著，AT-III活性下降，需要采取抗凝治療和替代治療[14]。感染性心內(nèi)膜炎促使凝血程序活化啟動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致AT-III水平和活性均降低并進(jìn)而誘發(fā)肝素耐藥。在感染性心內(nèi)膜炎患者的體外循環(huán)手術(shù)中將肝素首劑量加大調(diào)整至350U/kg并在術(shù)中持續(xù)監(jiān)測(cè)ACT，其并未發(fā)現(xiàn)出血和血栓表現(xiàn)，因此，對(duì)于感染性心內(nèi)膜炎患者有必要在體外循環(huán)手術(shù)時(shí)予以調(diào)整肝素首劑量給藥避免出現(xiàn)肝素抵抗[15]。

3 總結(jié)

肝素抵抗是目前心臟體外循環(huán)術(shù)中較為常見的不良事件，直接影響到手術(shù)的順利進(jìn)行和患者生命安全。AT-III活性異常變化是導(dǎo)致出現(xiàn)肝素抵抗的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，當(dāng)其活性降低時(shí)，肝素抵抗的發(fā)生率顯著升高。對(duì)于預(yù)期可能出現(xiàn)肝素抵抗的患者于術(shù)前進(jìn)行AT-III水平檢測(cè)具有重要的臨床意義。此外，血小板計(jì)數(shù)水平、心房粘液瘤、生化蛋白等因素也與肝素抵抗之間存在相關(guān)性。臨床實(shí)踐中，針對(duì)肝素抵抗現(xiàn)象的應(yīng)對(duì)措施首先可以考慮追加肝素，若效果不明顯，則可加輸新鮮血漿。不過，需要指出的是，由于是異源性血液成分，因此新鮮血漿的輸入存在過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，過敏體質(zhì)的患者應(yīng)當(dāng)慎用甚至禁用，必要時(shí)提前預(yù)備過敏性休克的搶救措置。當(dāng)前抗凝藥物的研究中，更為安全的藥物成為肝素理想的替代方案，可以作為二線藥物應(yīng)用于肝素抵抗患者，包括低分子肝素、阿加曲班以及比伐盧定等[16-18]。感染性因素在肝素抵抗的發(fā)生機(jī)制中亦很重要，尤其是感染性心內(nèi)膜炎患者術(shù)前需要充分評(píng)估抗凝功能，積極控制感染病灶，肝素化操作時(shí)需要在常規(guī)劑量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上酌情予以調(diào)整，避免肝素抵抗的發(fā)生[19-21]。