遺忘型輕度認知障礙的磁共振成像研究進展

李曉陵 ，蔡麗娜，崔璇 ，彭彩亮，*，馬翠松 ，劉世平，楊旭，孫旭晨，苑媛

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種以記憶和其他認知功能進行性下降為特征的神經系統退行性疾病，具有不可逆性，占所有癡呆患者的60%～80%[1]。研究顯示到2050年，老年癡呆癥的發病人數預計達到1.315億人[2]。然而，現有藥物不能逆轉AD病程，AD病理改變早于臨床癥狀[3]，所以識別早期AD非常重要。

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常老化過程和AD之間的過渡階段，分為遺忘型MCI(amnestic MCI，aMCI)和非遺忘型MCI，前者被認為是AD的前期，大約80%的aMCI患者會在6年內發展為AD[4]。根據最新的aMCI分類標準，aMCI患者可進一步分為單域(single domain，SD)和多域(multi domain，MD)[5]。SD-aMCI亞型表現為相對選擇性的情景記憶障礙，與MD-aMCI亞型相反，后者表明至少在其他一項認知方面存在嚴重缺陷域。MD-aMCI進展為AD的概率超過SD-aMCI。在2年的隨訪中，6%的SD-aMCI進展為AD，而48%的MD-aMCI已發展為AD。在4年隨訪中，24%的SD-aMCI患者進展為AD，而77%的MD-aMCI患者進展為AD[6]。

近年來，隨著神經影像學的快速發展，建立影像標志物來檢測aMCI患者大腦的變化成為研究的熱點。結構磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和功能MRI可以將AD與其他腦部疾病進行鑒別診斷，并可以識別標記出MCI與其他轉換為AD的相關因素和異常腦區，檢測aMCI患者大腦的變化[7]。由此，筆者從腦結構和腦功能的角度對aMCI的MRI研究進展做一綜述，為進一步揭示aMCI的發生機制提供線索。

1 結構MRI在aMCI中的研究進展

灰質(gray matter，GM)萎縮在進展為AD的MCI患者中尤其顯著[8]，是預測MCI是否進展為AD的一個非常有效的指標。許多研究為aMCI亞型的腦萎縮模式提供了直接證據[9]。

體素的形態學測量(voxel-based morphometry，VBM)是以體素為單位進行全腦分析的技術，可以準確反映腦結構的細微變化，多項研究介于全腦對比發現MD-aMCI的GM萎縮比SD-aMCI更廣泛[10]。例如：Brambati等[11]通過對比全腦VBM分析比較aMCI亞型的GM體積。結果表明，SD-aMCI和MD-aMCI的共同特征是內側顳葉皮質GM萎縮，此外，對比SD-aMCI，MD-aMCI組顯示出更廣泛的萎縮模式，涉及在SD-aMCI中未受損傷的顳側皮層。He等[12]發現對比SD-aMCI，MD-aMCI海馬體積萎縮更明顯。Zhang等[13]對比全腦灰質VBM分析，發現雙側海馬和顳葉皮質GM體積aMCI組明顯低于認知健康組。與SD-aMCI相比，MD-aMCI亞型雙側額葉GM體積更小，MD-aMCI的這些萎縮區域是AD的典型表現[14]。

Eero等[15]發現AD患者萎縮首先在內側顳葉中觀察到，包括內嗅皮質和海馬體，AD患者的海馬體積減小了26%～27%，內嗅皮質體積減小了38%～40%，內嗅皮質萎縮率高于海馬，與AD源自內嗅皮質的病理觀點一致。內嗅皮質第二層神經元的缺失是大腦中最早的AD病變，前外側內嗅皮層厚度可以可靠地預測機體狀態，與后外側內嗅皮層厚度相比，前外側內嗅皮層厚度與認知功能的相關性更大，前外側內嗅皮層變薄是一種敏感的結構生物標志物，在AD病程中會在短時間內發生變化并跟蹤疾病嚴重程度，是檢測早期AD的有力生物標志物[16]。Nesteruk等[17]發現，內嗅皮質萎縮區分了將從MCI轉為AD的人和非轉換者。初級嗅皮質和海馬在AD和MCI中均出現明顯萎縮，體積測量顯示從認知正常到MCI再到AD逐漸下降，由此推測嗅覺活性下降與初級嗅皮質結構的退化有關[18]。

在GM萎縮患者，多域受損亞型中GM損失的嚴重程度大于單域受損亞型。這些發現為aMCI亞型的神經解剖學生物標志物提供了進一步的證據，可能有助于臨床醫生提高aMCI的診斷。

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種可以定量反映組織細胞的完整性和連續性的技術，主要用于白質(white matter，WM)微結構的研究，常見的指標包括部分各向異性(fractional anisotropy，FA)、平均擴散率(mean diffusivity，MD)[19]、軸向擴散率(axial diffusivity，AD)和徑向擴散率(radial diffusivity，RD)。FA代表了神經纖維的完整性[20-21]。MD指水分子在各方向的平均擴散程度[22]。AD和RD分別代表水分子在平行和垂直于WM纖維走行方向的擴散程度，能提供關于WM微觀結構的信息，可以提示WM損傷的病理機制。一些關于AD的研究報告指出，與GM相比，DTI評估的WM微結構變化可能是一個更敏感的參數[23]。它可以幫助檢測早期階段發生在退化過程中輕微的結構變化。

Li等[24]基于纖維追蹤方法對比了MD-aMCI和SD-aMCI的全腦WM完整性方面的差異，他們發現SD-aMCI患者在雙側海馬旁回和右側島葉WM完整性下降，MD-aMCI在整個大腦的多個WM束中顯示出破壞。MD-aMCI患者除了表現出MCI內側顳葉易受侵害，還表現出額葉、顳葉、頂葉、枕葉WM異常，以及一些連合和投射纖維。這些發現表明，MD-aMCI的WM區廣泛存在退行性變，先于AD的發展，而這在SD-aMCI的表現則不明顯。Rose等[25]基于體素測量發現MCI患者內嗅和頂葉-枕葉皮質的MD增加，海馬旁WM的FA減少。此外，Kantarci等[26]是最早發現aMCI中海馬體MD增加可預示癡呆癥的發展。WM異常常見于內側顳葉、胼胝體壓部、后扣帶和頂葉，即AD的典型受累區域，這些腦區對退行性過程特別敏感[27]。

DTI是早期診斷aMCI和AD的有效神經影像學工具，具有較好的診斷價值[28]。研究發現，AD患者的額、枕、頂葉和顳葉區(包括海馬體)的MD增加，然而，在MCI中，這些增加在額葉和枕葉區域不明顯。在AD中，FA的減少局限于扣帶回、胼胝體、上外側束和鉤狀束以及整個顳、枕和額葉白質，MCI患者除枕頂葉外也表現出相似的模式[29]。此外，差異性指標也能區分AD與其他癡呆癥，額、顳葉性癡呆額葉區FA低于AD[30]。

2 功能MRI在aMCI研究進展

靜息態功能MRI(resting-state functional MRI，Rs-fMRI)設計方法簡便，能夠客觀反映靜息狀態下自發性的腦活動，包括腦功能網絡連接、低頻振幅(amplitudeof low-frequence fluctuation，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)等，已越來越多地被用于aMCI發病機制的研究中[31]。

Rs-fMRI可洞察aMCI及AD所涉及的網絡間的功能聯系，尤其在默認網絡(default mode network，DMN)中，在AD早期，后部DMN區域連通性減低，前、腹側DMN區域連通性增加，2～4年后，所有區域的連通性明顯下降[32]，這支持了以下觀點：早期機械補償固有地在DMN內發生，但最終會發生全局性神經變性[33]。由此可以推測DMN可作為aMCI向AD轉化的影像學生物標志物。此外，有研究比較了正常認知和MCI受試者之間的交互模式，在健康的老年受試者中，顯著性網絡，調節著默認網絡和中央執行網絡之間的相互作用，這與在青年人中的模式一致。相比之下，這種顯著性網絡調制模式在MCI患者中被打破。此外，顯著性網絡控制的中斷程度與蒙特利爾認知評估測量的整體認知表現較低顯著相關。該研究表明，顯著性網絡控制的中斷，相對于其他網絡，為認知衰退提供了神經元基礎，并可能成為監測認知損傷的候選神經影像學生物標志物[34]。

ReHo測量自發性大腦活動的局部一致性，對檢測大腦區域異常的局部功能連接很敏感。Luo等[35]應用ReHo方法發現，SD-aMCI顯示，與健康人相比，顳內側回的ReHo減少，舌回和顳上回的ReHo增加。MD-aMCI與SD-aMCI和健康人相比，楔前回、中央后回ReHo減少。MD-aMCI與SD-aMCI相比表現出ReHo值改變的腦區功能與記憶、語言和執行有關，MD-aMCI可能表現出比SD-aMCI更復雜的病理改變。aMCI患者在靜息狀態下顯示與認知功能相關的腦區局部功能連接異常，ReHo可作為aMCI功能成像研究中的敏感生物標志物[31]。

研究利用ALFF研究aMCI亞型腦活動的差異，結果發現，與SD-aMCI相比，MD-aMCI在扣帶回前部和楔前葉的ALFF降低，在海馬旁回、海馬和梭狀回的ALFF升高，而SD-aMCI與健康對照組之間的ALFF無明顯差異[36]。研究發現aMCI患者左顳上回、右顳中回、頂葉下葉和中央后回的振幅均低于正常人。但aMCI患者左額上回和額中回信號增強。額葉皮質是參與人類記憶處理的關鍵區域，這與AD和MCI患者可能利用前額葉區域來補償認知功能損失的假設相一致[37]，由此推測額葉皮質信號增強可能是早期AD代償性維持記憶的表現，或是即將發生神經元衰竭的影像學標志物，這一發現有助于更好地理解aMCI的認知變化。

3 小結與展望

綜上所述，神經影像學技術的發展使遺忘型輕度認知功能障礙的研究取得了很大進展。具體來說，aMCI向AD的轉化與GM腦萎縮增加有關：SD-aMCI主要表現為海馬和內嗅皮層GM萎縮，而MD-aMCI則表現為后扣帶皮層、額葉等GM萎縮。海馬萎縮和嗅覺功能低下在預測aMCI向AD的進展有重要作用。DTI評估了不同亞型中受損WM：SD-aMCI顯示海馬旁和島葉的完整性下降，而MD-aMCI顯示全腦額葉、顳葉、頂葉和枕葉WM異常。DMN、顯著性控制網絡，可能是認知功能障礙的一個神經影像學生物標志物。

盡管功能MRI提供了對病理生理學的獨特見解，但并不用于臨床常規，低信號或噪聲以及BOLD信號作為神經元活動度量的有效性存在可疑。今后應盡可能開展大樣本研究，進一步規范實驗設計和分析方法，以克服功能MRI的局限性。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。