致心律失常性心肌病的發病機制的研究進展

閆金海

（淄博市張店區人民醫院心血管內科 山東 淄博 255056）

致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM）主要是以脂肪纖維組織代謝正常的心室肌組織典型的病理特征，具有一定的遺傳性，并且極易誘發心源性猝死和室性心律失常等癥狀[1]。鑒于其病變位置主要發生在右室流出道、后基底部和心尖部，臨床曾認為該疾病是因先天發育不良所導致的，故而曾將其命名為致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC）和致心律失常性右室發育不良（arrhymogenic right ventricular dysplasia, ARVD），后經臨床病理研究發現，該疾病的病變位置還會累及左心室，因此在2019 年第40 屆美國心律學會（heart rhythm society,HRS）的年會上，首次明確ACM 的概念[2]。經研究發現，ACM 的臨床表現可從最初的無癥狀到出現心悸、胸痛，最終到猝死，且其主要特征更與炎癥、纖維化、脂肪生成、心律失常和心肌細胞死亡等密切相關[3]。目前，伴隨著患病數量的增加和疾病診斷檢測方式的完善與進步，臨床對于ACM 的研究也日益深入，現為該疾病臨床治療方案的確定提高參考，就ACM 發病機制的研究進展進行綜述。

1.流行病學特征

據統計，ACM 的發病率大約在1 ∶2 500 ～1 ∶5000，但考慮到該疾病的低外顯率和廣泛表型的差異[4]，因此其整體的發病率可能遠不止于此。在我國，ACM 患者的發病年齡較廣，7 ～71 歲患者均有發病風險，其中男性患者比例高于女性患者，比例大約在7:3；并且近99%的患者會患有臨床室性心律失常，41%的ACM 患者有家族遺傳史，僅8%的患者在患病時無明顯癥狀；另外ACM患者伴有心源性猝死的風險較高，其中73%以上的為男性，發病年齡主要集中在19 ～46 歲，更有50%以上的患者會出現明顯的心室纖維脂肪組織等結構異常[5]。由此可見，ACM 患者由脂肪纖維組織逐漸代謝正常的心肌組織是一個循序漸進的過程。

2.發病機制

2.1 心肌細胞死亡

不可逆的細胞損傷是造成細胞死亡的主要原因，而在ACM 患者的心肌組織中細胞壞死和細胞凋亡可同時存在。其中細胞凋亡的主要原因是橋粒結構改變。經研究發現，細胞間連接減弱的主要原因是橋粒基因的突變，在大量的運動之下會直接造成心肌細胞發生機械性的損傷，并且在小鼠模型和ACM 心肌細胞中，橋粒的增快會造成細胞凋亡的數量增加3 倍[6]。此外，PERP 編碼中的促橋粒裝配蛋白還參與啟動p53 誘導的細胞凋亡，故而ACM 患者的PERP編碼的表達呈整體上調現象。在任晨霞[7]等研究中發現，在ACM 的細胞模型中JUP 突變會直接增大心肌細胞的剪切應力或周期性拉伸力，直接導致糖原合成酶激酶-3β 定位在心肌閏盤處，并且水平呈上調狀態，同時還可借助迅速泛素化并降解細胞內catenin-1β，從而抑制經典WNT/catenin-1β 信號通路，促進心肌細胞凋亡。另外，細胞凋亡屬于非炎性的，但廣發的細胞壞死則伴有明顯的炎性浸潤，ACM 患者的心肌細胞多被炎癥細胞包圍，故而ACM患者心肌組織中也會存在細胞壞死。

2.2 脂肪浸潤

ACM 最典型的特征性壞死是脂肪浸潤，該癥狀發生的主要原因并非是其他細胞內的脂滴，而是由脂肪細胞生成所引起的。目前臨床對于ACM 患者脂肪細胞的起源尚未有統一的定論，但普遍認為前心外膜、第一和第二心場的祖細胞以及已經發生分化的脂肪細胞均有可能是ACM脂肪細胞的起源[8]。經臨床研究發現，受損的心肌細胞在脂肪生成信號的誘導下可向脂肪細胞轉變[9]，由此可見，ACM 患者脂肪細胞極有可能是源于心肌細胞，而在ACM 患者脂肪細胞生成中miRNA 的調控作用、Hippo/YAP信號通路、WNT 信號通路和PPARγ 信號通路均參與其中。經Gurha[10]研究發現，在ACM 細胞模型中，PKP2 的缺失會抑制E2F1 信號通路，促使miR-184 啟動子CpG 位點高度甲基化，在miR-184 表達下調時則會直接誘導ACM 脂肪細胞的生成。Hippo/YAP 信號通路則借助Hippo 激酶級聯反應磷酸化YAP 滯留在胞質內，抑制其轉錄活性，限制細胞的生長和增殖，實現對器官大小和功能的調節，故而當Hippo/YAP 信號通路發生異常時也會促進ACM 脂肪生成。WNT 信號通路參與ACM 脂肪細胞的生成主要是因突變的PG 競爭性的抑制catenin-1β 轉錄活性，從而抑制該信號的轉導途徑，促進脂肪細胞的生成；而PPARγ信號通路則是細胞分化、轉錄、調控的重要途徑[11]。

2.3 炎癥

研究發現，ACM 患者的心肌組織中存在大量的炎癥因子和明顯炎性細胞浸潤現象，除去常見的白細胞介素-6、巨噬細胞、腫瘤壞死因子-α 和中性粒細胞外，也存在部分T 細胞浸潤信息[12]。而炎癥反應發生的主要原因與核轉錄因子-κB 信號通路密切相關，當其在AMC 患者中被激活后，核轉錄因子-κB 則會轉運入核，借助靶基因與p50 基因結合，啟動白細胞介素-1 和腫瘤壞死因子-α 等基因轉錄并誘發炎癥反應。

2.4 纖維化

現已知，轉化生長因子β3 的過度表達與ACM 之間關系密切，而且當JUP 突變時可直接上調SMAD2 磷酸化的水平和轉化生長因子β1 的表達，由此可見，當轉化生長因子β/samd 信號通路被激活時會直接造成心肌纖維化；不僅如此，轉化生長因子β1/p38 絲裂原活化蛋白激酶信號級聯通路也參與ACM 的心肌纖維化[13]。在國外一項研究中發現[14]，在ACM 心肌細胞和小鼠模型中，轉化生長因子β1 水平呈高表達狀態，并且通過激活非典型的轉化生長因子β1/p38MAPK 信號級聯通路來增加促纖維化因子釋放，誘導成纖維細胞分化，促進細胞外基質蛋白的分泌的形成。

2.5 心律失常

在心臟疾病的晚期，廣泛性心臟功能的改變和結構的異常極易引發心律失常現象，對于ACM 患者而言亦是如此，但該癥狀多發生在ACM 的早期隱匿階段。研究發現[15]，當橋粒結構發生異常時可直接通過對縫隙連接的影響間接導致心律失常現象的發生，并且橋粒的完整性對GJA1 和Nav.5 的表達以及定位至關重要，在橋粒和微管的相關作用下可以直接將上述兩項蛋白運輸至閏盤，并在該位置定位。因此，當橋粒結構發生異常時則會干擾蛋白的轉運，誘發心律失常的發生。除此以外，鈣離子穩態的失衡也會導致ACM 心律失常癥狀的發生。

3.總結

綜上所述，伴隨著對ACM 研究的深入，除橋粒外，其他離子通道、連接蛋白、細胞核的相關基因突變均與ACM有關，而且Hippo/YAP 信號通路、WNT 信號通路和PPARγ信號通路等均參與ACM 的多種病理生理的改變，miRNA 則借助對信號通路的調節參與其中，不僅如此，縫隙連接重構、離子穩態的失衡以及連接蛋白等均會促使心律失常癥狀的發生。但就目前而言，對于ACM 患者致病基因的研究尚不完善，ACM 基因調控網絡與環境的互作關系與機制仍需進一步闡明，加之ACM 病程包含多個環節，因此想要清楚地揭示ACM 的發病機制仍需大量研究佐證。