環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用效果

劉 玲 湯艷華 劉 炬

江西省九江市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江西九江 332000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）屬于自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，患者癥狀復(fù)雜多樣，可隨病情變化呈輕重交替，侵犯全身多個器官，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量[1-2]。糖皮質(zhì)激素治療是臨床治療SLE 的重要治療手段，可結(jié)合體內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體，發(fā)揮良好的抑制炎癥效果，減輕局部黏膜水腫，降低毛細(xì)血管通透性，且該類藥物具有一定免疫抑制作用，利于加快臨床消失[3]。但SLE 涉及多個病理環(huán)節(jié)，單藥治療效果不佳，而大劑量使用糖皮質(zhì)激素則增加不良反應(yīng)風(fēng)險。環(huán)磷酰胺屬于免疫抑制劑，可對輔助性T 細(xì)胞功能進(jìn)行抑制，調(diào)節(jié)體液免疫和細(xì)胞免疫功能，改善機(jī)體免疫過度亢進(jìn)，從而促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)[4]。鑒于此，本研究旨在分析環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療SLE的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2020年3月于九江市第一人民醫(yī)院治療的82 例SLE 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組各41 例。對照組中，男8 例，女33 例；年齡21～63 歲，平均（36.51±4.08）歲；體重指數(shù)19～24 kg/m2，平均（21.35±1.04）kg/m2；病程6 個月～4年，平均（2.15±0.34）年；活動程度：中度31 例，重度10例；誘因：9 例遺傳因素，15 例病毒感染，11 例性激素水平異常，6 例無明顯誘因。觀察組中，男9 例，女32例；年齡21～62 歲，平均（36.49±4.05）歲；體重指數(shù)19～24 kg/m2，平均（21.36±1.07）kg/m2；病程6 個月～4年，平均（2.17±0.35）年；活動程度：30 例中度，11 例重度；誘因：8 例遺傳因素，16 例病毒感染，12 例性激素水平異常，5 例無明顯誘因。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[5]中相關(guān)診斷者；②精神狀態(tài)良好，情緒穩(wěn)定者。③活動度均為中重度者，其中SLE 疾病活動度評分表（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI） 評分10～14 分為中度活動，SLEDAI 評分≥15 分為重度活動[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期3 個月內(nèi)接受系統(tǒng)治療者；②肝腎功能嚴(yán)重障礙者；③對本研究用藥過敏者；④伴隨其他風(fēng)濕性疾病者。

1.3 方法

對照組口服潑尼松片（華中藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20180215）治療，每次口服0.8 mg/kg，1 次/d，之后依據(jù)病情調(diào)整，逐漸減量至5～10 mg/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用注射用環(huán)磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，生產(chǎn)批號：20180123）治療，0.9%氯化鈉溶液內(nèi)加入500 mg 環(huán)磷酰胺，靜脈滴注，每2 周1次，用藥過程中逐漸減量，最低至每月1 次。

兩組均治療3 個月。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①治療前和治療3 個月后評價兩組患者的臨床療效。臨床療效分為顯效、有效、無效。臨床癥狀消失，各項實驗室指標(biāo)恢復(fù)正常為顯效； 臨床癥狀減輕，各項實驗室指標(biāo)明顯改善，部分指標(biāo)恢復(fù)至正常為有效；癥狀和實驗室指標(biāo)均無明顯改變?yōu)闊o效。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清細(xì)胞因子水平：每組患者皆采集3 ml 空腹血，分離血清后，以邁瑞B(yǎng)S-280 型全自動分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司） 測定白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和干擾素-α（interferon-α，IFN-α）水平。③免疫球蛋白水平：每組患者皆采集3 ml 空腹血，分離血清后，以邁瑞B(yǎng)S-280 型全自動分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）測定免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）和免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平。④不良反應(yīng)：包括嘔吐、骨髓抑制、血壓波動。不良反應(yīng)總發(fā)生率=（嘔吐+骨髓抑制+血壓波動）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平的比較

兩組患者治療前血清細(xì)胞因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后IL-6、IL-10、IFN-α水平低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組IL-6、IL-10、IFN-α 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平的比較（±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 IL-6（ng/L）治療前 治療后IL-10（μg/L）治療前 治療后IFN-α（ng/L）治療前 治療后觀察組（n=41）對照組（n=41）t 值P 值41.69±5.28 42.03±5.31 0.291 0.772 13.58±2.04a 16.85±2.23a 6.928＜0.001 71.52±9.58 72.03±9.75 0.239 0.812 38.74±3.17a 43.08±3.38a 5.997＜0.001 5.12±1.04 5.08±1.01 0.177 0.860 2.39±0.42a 3.11±0.65a 5.957＜0.001

2.3 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平的比較

兩組患者治療后免疫球蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后IgA、IgM、IgG 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組IgA、IgM、IgG 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平的比較（g/L，±s）

表3 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平的比較（g/L，±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 IgA治療前 治療后IgM治療前 治療后IgG治療前 治療后觀察組（n=41）對照組（n=41）t 值P 值3.85±0.63 3.82±0.61 0.219 0.827 2.53±0.35a 3.01±0.48a 5.174＜0.001 2.58±0.41 2.62±0.43 0.431 0.668 1.72±0.31a 2.08±0.39a 4.627＜0.001 21.47±4.53 21.53±4.61 0.059 0.953 12.13±2.15a 15.68±2.23a 7.338＜0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

觀察組出現(xiàn)1 例嘔吐、1 例骨髓抑制、2 例血壓波動，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.76%（4/41），對照組出現(xiàn)2例嘔吐、1 例血壓波動，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.32%（3/41）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.156，P=0.693）。

3 討論

SLE 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，臨床認(rèn)為其是在遺傳、內(nèi)分泌、感染、免疫異常等多種因素綜合作用下使得T 淋巴細(xì)胞減少、T 抑制細(xì)胞功能下降，B 細(xì)胞過度增生，致使機(jī)體產(chǎn)生大量抗體，并與自身相應(yīng)抗原結(jié)合沉積于皮膚、關(guān)節(jié)等部位，攻擊自身組織，損傷多臟器組織[6-7]。潑尼松屬于人工合成的糖皮質(zhì)激素，可作用于免疫反應(yīng)的多個階段，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，抑制體液反應(yīng)，減少抗體生成，并快速減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)，阻止結(jié)締組織增生，降低細(xì)胞膜通透性，改善炎性滲出狀況[8-9]。潑尼松還可阻斷組胺和毒性物質(zhì)釋放，減輕機(jī)體損害，促進(jìn)臨床癥狀消失，但單藥療效有限，對免疫狀態(tài)調(diào)節(jié)效果欠佳，且療程過長，藥物不良反應(yīng)風(fēng)險較高[10-11]。

IL-6、IL-10、IFN-α 是監(jiān)測SLE 病情的常見血清因子，其中IL-6 可促進(jìn)細(xì)胞活化，放大SLE 靶器官炎性反應(yīng)，加重靶器官損傷；IL-10 屬于Th2 類細(xì)胞因子，可促進(jìn)B 細(xì)胞增殖、分化，參與機(jī)體炎癥調(diào)控和自身抗體產(chǎn)生；IFN-α 是機(jī)體炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子，可激活T、B 淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)B 細(xì)胞生成抗體，啟動并維持SLE 發(fā)展[12-13]。IgA、IgM、IgG 是反映體液免疫的重要指標(biāo)，當(dāng)SLE 病發(fā)后，免疫異常激活，表現(xiàn)為IgA、IgM、IgG 水平升高。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，IL-6、IL-10、IFN-α 水平低于對照組，IgA、IgM、IgG 水平低于對照組 （P＜0.05），兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療SLE效果顯著，可改善機(jī)體免疫狀態(tài)，減輕全身炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)，且不良反應(yīng)少。環(huán)磷酰胺是特異性烷化劑，可直接于細(xì)胞周期的S 期和G2 末期起效，減少體循環(huán)內(nèi)B、T 淋巴細(xì)胞，以阻止抗體生成，降低血清內(nèi)免疫復(fù)合物水平，加快免疫球蛋白含量復(fù)常，促進(jìn)補(bǔ)體激活，進(jìn)而抑制免疫系統(tǒng)激活，穩(wěn)定控制臨床癥狀[14-15]。環(huán)磷酰胺與潑尼松聯(lián)用后可發(fā)揮協(xié)同作用，從不同藥理作用下抑制B 細(xì)胞增殖和抗體生成，且作用時間持久，有利于阻止病情惡化，減輕體內(nèi)多系統(tǒng)損害。

綜上所述，環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松可提高SLE 患者臨床療效，糾正機(jī)體免疫異常狀態(tài)，降低炎癥反應(yīng)，加快病情好轉(zhuǎn)，且安全性高。