卵巢儲備功能下降的病因與治療研究

葉晨書，沈明霞

（杭州市第九人民醫院中醫科，浙江 杭州 311225）

卵巢儲備功能（ovarian reservation，OR）是指卵巢皮質區卵泡生長、發育、形成可受精的卵母細胞的能力，代表著女性的生育潛能。卵巢儲備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指卵巢產生卵子的能力減弱、卵泡的質量下降，從而引起女性性激素缺乏、生育能力下降的一種高度特異質疾病[1]，在女性人群中發病率約10%。卵巢儲備功能下降、早發性卵巢功能不全（POI）、卵巢早衰（POF）是卵巢功能逐漸衰退直至衰竭的三個階段。目前研究表明，DOR大約在1～6年的時間發展為POF。POF為卵巢功能衰退的終末階段，卵巢功能很難再被逆轉。而DOR作為POF的早期階段，其卵巢功能尚可逆，如給予及時干預可有效減緩卵巢衰老的進程，具有重要的臨床意義。現將DOR的病因與治療進展綜述，以期為女性生殖健康提供預防策略及診療思路。

1 病因與發病機制

1.1 遺傳因素 遺傳因素是導致DOR的一個重要病因，目前已發現多種基因參與DOR的發病[2]。遺傳因素導致的DOR主要有以下幾種類型：①X染色體數目異常，如Turner綜合征、X-三體綜合征；②常染色體異常，如骨形成蛋白15基因（BMP-15）異常；③基因突變，如脆性X染色體（FraX）綜合征等[3]。此外促卵泡生成素受體（FSHR）基因、促黃體生成素受體（LHR）基因、新生兒卵巢同源盒基因（NOBOX）、瞼裂狹小基因（FOXL2）、叉頭框轉錄因子L2基因（FOXL2）、轉化生長因子受體3基因（TGFBR3）、抑制素α 基因等均被發現與DOR的發病有關[4]。異常的基因和染色體可干擾卵泡生長發育進程，使卵泡提前閉鎖，引起生殖器官發育異常、排卵障礙、閉經、生育力低下等，導致DOR或POF的發生。遺傳因素導致的DOR患者多伴有性染色體異常的家族史。

1.2 年齡因素 年齡因素是目前公認的影響卵巢儲備功能的重要因素。女性一生中只有約400～500個卵泡發育成熟并排卵，隨著年齡增長，卵泡的數量和質量下降，顆粒細胞凋亡與卵泡閉鎖的速度加快，卵巢儲備功能會不可避免的逐漸下降。研究顯示[5]女性32歲以后卵巢儲備功能下降開始加速，37歲以后則開始急劇下降。因此在臨床中對于35歲以上備孕女性，若試孕半年未孕，就有必要進行卵巢儲備功能的評估，而對于40歲以上有生育要求的女性，則建議立即開始全面的生育能力評估。此外，隨著年齡增加，在卵泡募集、發育中其重要作用的脫氫表雄酮（DHEA）分泌減少，也是導致DOR的機制之一[6]。

1.3 免疫因素 卵巢自身免疫抗體如抗卵巢抗體（AoAb）、抗心磷脂抗體（AcAb）、抗核抗體（AnAb）等會損壞卵巢，使卵巢體積縮小、卵泡數量減少。其中抗卵巢抗體能夠促進卵泡在成熟前發生閉鎖，從而導致卵泡發育不良及月經周期的異常，與女性生殖密切關聯[7]。研究表明[8]，DOR患者體內的抗卵巢抗體較健康者高。自身免疫性疾病常常會導致卵巢血供異常，誘導機體產生抗卵巢自身抗體，而卵巢自身抗體的存在又加速了卵巢儲備功能下降的進程[9]。抗心磷脂抗體是一種包含了血小板內皮細胞膜上心磷脂等靶抗原的抗體，屬于抗磷脂抗體的一種，與免疫系統疾病的發生有著密不可分的聯系。抗心磷脂抗體導致卵巢儲備功能下降的機制是能與卵巢血管內皮細胞相互作用，進而損傷卵巢血管內皮，卵巢血管出現病變后，卵巢的供血將會減少，使卵細胞的生長、發育受到影響。研究表明[10]，卵巢儲備功能下降的患者的抗心磷脂抗體陽性率顯著高于正常人群。研究發現DOR患者體內存在多種自身免疫抗體，而給予地塞米松聯合小劑量阿司匹林治療后，卵巢功能得到改善并有優勢卵泡出現[11]。亦有研究發現[12]患有多發性肌炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等自身免疫疾病的女性，血清AMH值顯著低于健康女性，且月經紊亂、排卵障礙的發生率顯著升高。種種研究結果均提示免疫因素與DOR的發生存在相關性。此外，有觀點認為甲狀腺自身抗體（ATA）會引發患者自身免疫系統和卵巢功能異常，從而導致患者出現免疫性生育疾病。甲狀腺自身抗體包括抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）及甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）。TG-Ab及TPO-Ab水平的測定，是鑒別自身免疫性甲狀腺疾病的免疫學標志之一。TG-Ab及TPO-Ab的異常升高與免疫性不孕有著密切關系。然而目前實驗研究表面，甲狀腺自身抗體的陽性率與卵巢儲備功能之間未顯示出相關性差異[13]。因此不建議以甲狀腺自身抗體的陽性情況來評估女性的卵巢功能。

1.4 感染因素 某些病毒、細菌可直接侵害人體的生殖系統，從而損害卵巢功能[14]。青少年時期的病毒性腮腺炎可累及卵巢，繼發病毒性卵巢炎，在POF患者中，有2%～8%是由病毒性腮腺炎感染引起。結核、水痘、巨細胞病毒等病原體也可侵害卵巢組織，引起卵巢纖維化，使卵巢儲備功能受損。

1.5 醫源性因素 醫源性因素是導致后天性卵巢儲備功能低下的重要因素之一，主要包括盆腔手術史、化療藥物、放射線。盆腔手術如卵巢囊腫剝除術、子宮肌瘤剝除術等，均可能破壞正常卵巢組織[15]。有研究發現[16]，在婦科腹腔鏡手術中，采用電凝止血容易造成DOR，而采用鏡下縫合止血則能更好的保留卵巢功能。部分化療藥物具有明顯的性腺毒性，其中以環磷酰胺、白消安、美法侖等脘化劑最為顯著，它們通過化學鍵與DNA結合，引起不可逆的細胞損傷，使卵巢萎縮，間質纖維化，卵泡數目減少，最終導致卵巢功能衰竭[17]。放療不僅能殺死癌細胞，也能對正常卵巢組織產生損害，研究表明小于150 rad的盆腹腔放療通常對卵巢功能無影響，250～800 rad可發生DOR，800 rad以上可引起POF，2000～3000 rad則可造成卵巢功能永久衰竭[18]。因此，對患惡性腫瘤的年輕女性，在進行放化療之前，應考慮到對卵巢功能的影響，積極進行生育力的保存。

1.6 環境、生活方式及心理因素 有研究表明彌漫于環境中的化學物質，如多環芳香族化合物（PAH）可對哺乳動物的卵巢產生不良影響。某些材料的家具、裝飾涂料可散發甲醛，產生室內污染，有研究顯示甲醛會損害大鼠卵巢功能，使其卵母細胞凋亡。現代社會生活節奏快、壓力大，也使DOR、POF的發病率與日俱增，熬夜、吸煙、高熱量飲食、過量攝入咖啡因等不良生活習慣可直接影響生殖內分泌系統，進而導致肥胖、月經稀發、生育力下降，加速了卵巢功能的衰退[19]。心理因素同樣能對生理健康產生影響，緊張、焦慮、抑郁等不良情緒會直接影響神經內分泌系統，使HPOA軸分泌失常，從而影響卵巢功能[20]。由此可見環境中的有害物質、不良生活方式以及心理應激均是導致卵巢儲備功能減退的危險因素。

2 治療方法

2.1 病因治療 DOR的病因治療包括盡早脫離有危害的環境，避免吸煙、酗酒，改變熬夜、高熱量飲食、過量攝入咖啡因等不良生活習慣，減少染發劑的使用，積極治療感染性疾病等。

2.2 基因治療 有DOR、POF家族史的女性屬于高危人群，可進行基因檢測，如發現相關基因存在缺陷，可在尚未發病之前指導其盡快妊娠，或采集卵子凍存，減少不孕事件的發生。

2.3 免疫治療 有學者認為[21]，對于免疫性因素導致卵巢儲備功能減退的患者，在疾病早期給予有效治療，能夠促進患者卵巢功能部分恢復。自身免疫系統疾病及卵巢自身抗體陽性的患者可采用糖皮質激素治療，抗心磷脂抗體陽性的患者可采用阿司匹林進行治療。有研究表明[22]，對卵巢自身抗體及抗心磷脂抗體陽性的患者使用免疫抑制劑及阿司匹林治療后，FSH、LH水平降低，并有優勢卵泡的出現，提示卵巢功能得到良好的恢復，而安慰劑組無優勢卵泡出現。小劑量阿司匹林能夠抑制血小板的聚集，抑制血栓的形成，糖皮質激素類藥物則具有抗炎作用，能抑制體內異常、過度的免疫反應，但長期應用糖皮質激素可能產生庫興綜合征、股骨頭壞死等不良反應。

2.4 激素替代治療 激素替代治療（HRT）是目前DOR的主要治療方法。其原理是通過補充外源性雌、孕激素，形成負反饋機制，降低血清中促性腺激素的水平，從而使卵泡復蘇并排卵。國內最新指南建議選用天然或接近天然的雌激素（17-β 雌二醇、戊酸雌二醇、結合雌激素等）及孕激素（微粒化黃體酮膠丸或膠囊、地屈孕酮），以減少對乳腺、代謝及心血管等方面的不利影響。50歲以下有子宮的女性推薦雌孕激素序貫療法，以產生周期性的月經樣出血，臨床常用的藥物有戊酸雌二醇加地屈孕酮、芬嗎通、克齡蒙等。若僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀則推薦陰道局部用藥。HRT能有效改善DOR患者性激素水平、緩解潮熱等癥狀，服藥期間患者能有每個月規律的月經樣撤退性出血，臨床療效肯定。但其使用有較多禁忌癥，在應用過程中可出現頭痛、陰道不規則出血等不良反應，長期應用可能導致乳腺等激素靶器官的潛在病變風險。因此在應用HRT期間，應至少每年進行一次個體化評估，決定是否繼續或長期使用。

2.5 誘導排卵治療 DOR合并不孕的患者，由于竇卵泡數量少、卵巢低反應，單純促排卵治療常難以奏效。可先用HRT治療，在E2、FSH水平改善后，再使用藥物促排。常用的促排卵藥物有克羅米芬、來曲唑、促性腺激素類（Gn）如人絕經期促性腺激素（HMG）、重組FSH等。國內最新輔助生殖指南中指出，HMG可作為下丘腦-垂體中樞排卵障礙的首選用藥，經濟、有效、患者耐受性好，并建議在誘導排卵前給予雌、孕激素序貫治療預處理。對于卵巢低反應人群，常用的方案有GnRH-a長方案、GnRH-a短方案、GnRH-A方案、微刺激方案、改良自然周期和黃體期促排卵方案。藥物促排卵無效者可考慮贈卵體外受精、胚胎移植等輔助生殖技術。

2.6 放化療的卵巢保護治療 手術將卵巢移位，或在放療時遮擋卵巢，可使卵巢組織盡量少的暴露于放射線中，減少放射線對卵巢的損傷。需要化療的患者，可使用藥物進行保護性干預，如使用GnRH-a以抑制垂體Gn的釋放，阻止卵泡發育，造成去勢狀態，減少化療藥物對卵巢的破壞。亦可使用避孕藥以抑制HPO軸，從而降低卵巢對化療藥物的敏感性。

2.7 心理治療 DOR患者由于激素水平的影響、生育力下降，常常出現焦慮、抑郁、無助、消極等負面情緒，長期處于不良情緒中又會進一步影響卵巢功能，導致本病的進展。因此對于DOR患者在藥物治療的同時亦應注重心理的疏導。

3 總結

卵巢的衰老是一個漸進性的過程，卵巢儲備功能下降可由多種因素的刺激所導致，發病機制復雜。臨床上應重視發病前早期預防，發病后及時明確診斷、積極治療，以防止卵巢早衰的發生。對于高齡有生育要求的患者，應盡早進行卵巢功能的評估，如存在卵巢儲備功能下降的情況，則應積極干預，指導生育，必要時應用輔助生殖技術。無生育要求的患者，也要放松心態，調整生活方式，積極配合治療，延緩卵巢功能衰退的進程。在臨床治療中也應盡可能的避免醫源性卵巢損傷，采取對卵巢刺激小、損傷少的術式或者止血方式，最大限度的保護卵巢功能。