抗反流黏膜切除術治療難治性胃食管反流病的研究進展

鐘梓尤 張 斌 郭紹舉 李 健

胃食管反流病( GERD)是一種由胃十二指腸內容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發癥的疾病，反流和燒心是較常見的癥狀。GERD的患病率具有地域差異性，歐美國家的患病率為10%～30%，雖然東亞地區的患病率較低(2.5%～7.8%)，但近20年來呈持續升高趨勢[1]。調整生活方式、應用質子泵抑制劑(PPI)是目前GERD治療的首選方法，但有約40%的患者對標準劑量PPI治療的效果不滿意[2-3]。將經雙倍劑量的PPI治療8～12周，反流癥狀無明顯改善的GERD定義為難治性胃食管反流病(rGERD)[4]。對于難治性及難以耐受長期藥物治療的患者，抗反流手術是一種治療選擇，腹腔鏡胃底折疊術是目前較常用的手術方式，但由于術后并發癥發生率及復發率較高，近10年來手術量逐年下降，患者及醫生已謹慎選擇外科手術[5]。隨著內鏡設備及技術的飛躍發展，內鏡下抗反流手術治療rGERD成為新興的研究熱點，其中內鏡下抗反流黏膜切除術(ARMS)具有療效較好、操作簡便、費用低廉、并發癥較少等優勢。本文就內鏡下ARMS治療rGERD的研究進展作一綜述。

1 ARMS治療的操作方法及作用機制

2003年日本Inoue教授對1例伴有高級別上皮內瘤變的Barrett′s食管患者施行賁門環周黏膜切除后，發現患者伴有的胃食管反流癥狀(反復的胸痛及反流)得到了明顯緩解，在術后為期10年的隨訪中這些癥狀均未復發且無需PPI治療，由此Inoue教授團隊進行了初步的臨床研究，于2014年正式提出將內鏡下ARMS應用于rGERD治療的可行性[6]。

總體而言，ARMS是應用內鏡下黏膜切除術(EMR)或內鏡黏膜下剝離術(ESD)方法在食管胃結合部(EGJ)進行黏膜切除，具體手術操作步驟[6-7]：(1)沿賁門小彎側進行黏膜標記；(2)將亞甲藍+0.9%NaCl混合溶液沿標記點外側黏膜下行多點注射，使黏膜充分抬舉；(3)翻轉鏡身，沿賁門小彎側行EMR或ESD，切除約1/2～3/4周新月形黏膜，保留大彎側賁門閥瓣，切除長度約3 cm，以EGJ為界，包含食管側1 cm和胃側2 cm。

ARMS治療的作用機制[6]：利用ERM或ESD術后創面瘢痕收縮的原理，EGJ小彎側因術后瘢痕形成而收縮，可有效收緊賁門口，增高食管下括約肌(LES)的壓力，而保留EGJ大彎側即His角可在一定程度上保持和(或)重建穩固的抗反流閥瓣，從而可重塑抗反流屏障，減少反流事件發生。

2 ARMS治療的療效

2.1 GERD癥狀改善情況

Inoue等[6]在2014年首次進行了關于ARMS治療rGERD患者的臨床初步研究，納入10例無食管裂孔疝的rGERD患者，術后患者的GERD癥狀明顯改善，DeMeester評分中的燒心從2.7分降至0.3分(P=0.0022)，反流從術前2.5分降至0.3分(P=0.0022)。Yoo等[8]的前瞻性觀察研究為33例rGERD患者施行了透明帽輔助下的ARMS，術后隨訪6個月，結果顯示患者的胃食管反流病問卷(GERD-Q)中癥狀評分中位數從術前11.6分降至術后6分(P<0.001)，24 h PH值DeMeester評分中位數從術前11.6分降至術后4.0分(P<0.001)。賀德志等[9]的回顧性研究納入了18例應用ARMS治療的rGERD患者，術后隨訪4～34個月，結果顯示有16例(88.9%)患者的反流、燒心癥狀較術前明顯改善，平均GERD-Q評分也從術前12.75分降至術后6.43分，兩者差異有統計學意義(P<0.01)。

2019年魏舒純等[10]的前瞻性研究納入6例rGERD患者，經ARMS治療后隨訪6個月，結果顯示患者術前GERD-Q評分為(12.5±0.7)分，術后第3個月為(7.0±0.6)分，術后第6個月為(4.0±1.0)分，差異均有統計學意義(P<0.01)；平均DeMeester評分術前為(41.7±10.2)分，術后第3個月為(19.5±4.3)分，術后第6個月為(11.2±2.3)分，術后第6個月評分與術前評分的差異有統計學意義(P<0.05)。

印度學者Patil等[11]的單中心前瞻性觀察研究納入了62例rGERD患者并施行ARMS治療，結果顯示術后患者的GERD相關癥狀均有明顯好轉，其中45例(72.6%)的平均DeMeester評分從術前76.8分降至術后14.3分(P<0.001)，其中44例的平均GERD-Q評分也從術前10.6分降至術前3.4分(P<0.001)。

美國學者Hedberg等[12]的回顧性研究納入了19例GERD患者并分析病例資料，結果顯示術后有13例(68.4%)患者的GERD相關癥狀有明顯改善且停用了PPI；術后隨訪6個月，平均GERD健康相關生存質量量表(GERD-HRQL)評分從術前(21.6±15.1)分降至術后(7.9±5.1)分(P=0.028 2)，反流癥狀指數(RSI)從術前(22.4±13.2)分降至術后(9.1±3.9)分(P=0.016 8)；然而，術后有6例患者的GERD癥狀未見明顯好轉，其中3例轉行腹腔鏡下手術治療。孫萍胡等[13]的研究納入了6例rGERD患者行ARMS治療，結果顯示術后第6個月RSI評分和平均GERD-HRQL評分均較術前有明顯改善，差異均有統計學意義(P均<0.05)。

綜上所述，ARMS治療對改善rGERD患者的燒心、反流等癥狀療效較好，術后隨訪3個月、6個月及12個月的療效確定，但尚缺乏長期隨訪數據及對GERD食管外癥狀療效的數據。

2.2 內鏡下情況

Inoue教授[6]的研究中，rGERD患者經ARMS治療后2個月復查內鏡，結果顯示平均胃食管閥瓣(GEFV)分級明顯改善，從術前3.2級降至術后1.2級(P=0.015 2)。Yoo等[8]應用ARMS治療rGERD患者的研究顯示了相似的結果，術前平均GEFV分級為3級，術后第6個月降至1級(P<0.001)；此外，通過內鏡下功能性腔道成像探針(EndoFLIP)技術測量的平均EGJ擴張指數從術前19分降至術后13.9分(P<0.001)。賀德志等[9]的研究中，術后2個月復查內鏡顯示，所有rGERD患者的賁門均較術前縮緊，16例反流性食管炎患者較術前明顯好轉，黏膜糜爛愈合。魏舒純等[10]的研究中，6例rGERD患者在ARMS術后6個月時的GEFV分級與術前相比，差異有統計學意義(P<0.05)，且6例患者的內鏡下反流性食管炎表現均較術前明顯好轉。上述研究表明，短期隨訪顯示，rGERD患者經ARMS治療后2個月、6個月時的GEFV分級情況均較術前明顯改善，食管炎均明顯愈合。

2.3 食管pH監測情況

24 h食管pH監測能客觀反映食管酸暴露及反流情況[14]。Inoue等[6]觀察10例經ARMS治療的rGERD患者，24 h 食管pH<4的時間占比從術前29.1%降至術后3.1%，膽汁反流時間占比從術前52%降至術后4%。賀德志等[9]的研究顯示，所有18例rGERD患者24 h 食管pH<4的時間占比由ARMS術前(6.42±1.37)%降至術后(2.70±0.88)%，總反流事件由術前(156.56±41.22)次減至術后(43.78±19.68)次，術前與術后的差異均有統計學意義(P均<0.01)。魏舒純等[10]的研究中，6例rGERD患者在ARMS術后6個月時平均pH<4的時間占比由術前(11.6±2.7)%降至(3.6±1.0)%，差異有統計學意義(P<0.05)。上述研究結果表明，ARMS治療可減少rGERD患者的食管酸暴露時間及反流事件的發生。

2.4 ARMS術后PPI應用情況

Yoo等[8]的前瞻性觀察研究中，33例rGERD患者在ARMS術后隨訪6個月，結果顯示63%的患者在術后6個月時停用了PPT，30%的患者減少了PPI用量。Patil等[11]在ARMS術后隨訪，術后2個月時，62例rGERD患者中有43例(69.4%)停用PPI，12例(19.3%)應用低劑量PPI維持治療，僅有7例(11.3%)仍需標準劑量PPI治療；術后12個月時，38例(61.3%)停用PPI，8例(12.9%)間歇使用PPI。魏舒純等[10]的研究中，6例rGERD患者中有4例于術后6個月時停用PPI，2例PPI減量。上述研究提示，ARMS治療可明顯減少rGERD患者的PPI使用劑量，在術后2個月、6個月及12個月的短期隨訪中均療效確定。

3 ARMS治療的安全性

3.1 術中并發癥

因ARMS是應用EMR或ESD的手術方式切除賁門部分黏膜促使瘢痕形成，從而達到重塑抗反流屏障的目的，故其術中并發癥與EMR或ESD的術中并發癥相同[15-16]：(1)出血 是內鏡下治療的主要并發癥，包括術中急性出血和遲發性出血，研究表明出血的總體發生率為0.5%～13.8%，多數出血可在內鏡下成功止血，ARMS治療GERD的研究中所有術中出血的病例均在內鏡下成功止血[8-12]。(2)穿孔 一項應用ESD治療早期胃癌的大型多中心回顧性研究顯示，ESD術中穿孔發生率為0.5%～4.1%，多數在內鏡下成功處理[17]。Patil等[11]的研究中，有3.2%(2/62)rGERD患者在ARMS術中出現穿孔，其中1例在應用止血夾閉合創面時發生穿孔，另1例考慮因帶有透明帽的內鏡先端插入食管時發生撕裂而導致頸段食管穿孔。

3.2 術后并發癥

ARMS術后并發癥主要為術后狹窄引起的吞咽困難。Inoue等[6]的研究中，2例行賁門全周黏膜切除的rGERD患者術后發生狹窄，在術后3個月內經多次內鏡下球囊擴張治療后緩解。Patil等[11]的研究中，ARMS術后隨訪顯示，5例(8%)rGERD患者出現吞咽困難，經單次內鏡下球囊擴張治療后緩解。 Hedberg等[12]的研究中，3例(16%)rGERD患者在ARMS術后出現吞咽困難，其中2例經內鏡下球囊擴張治療后完全緩解，并停用了PPI，其余1例經內鏡下球囊擴張治療后吞咽困難癥狀緩解，但仍需用PPI維持治療GERD相關癥狀。魏舒純等[10]的研究中，有2例環賁門3/4周黏膜切除的rGERD患者于ARMS術后1個月時出現進食梗阻，分別行2次和1次內鏡下探條擴張治療后恢復。其他較少見的ARMS術后并發癥如肺部感染，Patil等[11]的研究中，有3例(4.8%)rGERD患者在ARMS術后發生吸入性肺炎，給予抗生素治療后痊愈。ARMS治療中雖難以避免并發癥的發生，但多數并發癥是可以預防的，并且可經內鏡下治療緩解。

4 ARMS的優勢和存在的問題

4.1 ARMS的優勢

自2014年Inoue教授提出ARMS治療GERD的可行性以來，已有多項臨床研究驗證了ARMS治療的有效性和安全性[8-13]，其具有如下優勢：(1)無需使用專用或特殊器械，操作簡便；(2)該術式只剝離了黏膜層，手術風險較小，術中、術后并發癥較少；(3)ARMS術式不改變EGJ的解剖結構，術后并發癥發生風險較低；(4)ARMS術為無切口操作，不會影響在必要時施行其他抗反流手術，如術后對療效不滿意時追加外科手術治療。

4.2 ARMS存在的問題

值得注意的是，目前ARMS的相關研究均為短期療效觀察，Shimamura等[18]指出ARMS并非完美，仍有許多問題亟待解決。

4.2.1 ARMS治療的適應證 美國胃腸病協會(AGA)的內鏡干預治療GERD專家建議中，超過80%的專家認為ARMS不適用于食管裂孔疝>3 cm的患者[19]。Inoue[20]對56例rGERD患者施行ARMS治療，發現ARMS不適用于伴有長的滑動性食管裂孔疝的GERD患者，其機制可能是食管裂孔疝較長時，LES、膈肌腳及His角的抗反流屏障均受損，此時腹腔鏡下手術恢復EGJ正常解剖結構的位置至關重要。Min等[21]在為1例rGERD患者施行ARMS術前，利用金屬夾聯合尼龍繩荷包縫合收緊賁門周圍黏膜，臨時模擬術后狀態以觀察癥狀緩解情況，再依據患者意見決定是否施行手術，此方法操作簡便且可逆，或可成為有效保障術后療效的預實驗方案。此外，完善術前檢查對篩選合適的患者十分重要，如胃鏡檢查及活體組織病理檢查、24 h食管pH監測、高分辨率食管測壓等可用于篩除嗜酸性食管炎、食管運動障礙等不適用于ARMS治療的患者。

4.2.2 術中黏膜切除的范圍 術后發生狹窄的風險與術中黏膜切除的范圍相關，Patil等[11]推測黏膜切除范圍超過遠端食管環周2/3可能導致狹窄。Inoue等[6]的研究中，有2例rGERD患者施行了食管全周黏膜切除，術后均發生狹窄，需多次球囊擴張治療。另有研究結果顯示，食管黏膜剝離范圍>環周3/4的患者的狹窄發生率高達76%～100%，而食管環周1/2～3/4黏膜剝離的狹窄發生率僅為11.5%，且無嚴重狹窄發生，經內鏡下球囊擴張治療可緩解[22]。因此盡量保留食管環周1/4以上的黏膜，可能是預防術后嚴重狹窄發生的有效手段。然而，需注意的是，黏膜切除不足可能會導致GEFV松弛以致難以達到治療效果。賀德志等[9]的研究中，2例ARMS術中行環周1/2黏膜切除的rGERD患者術后反酸燒心癥狀的緩解并不明顯，仍需用原劑量PPI維持治療，認為可能與黏膜切除較少相關，指出術中根據賁門松弛程度宜選擇切除食管環周2/3～3/4黏膜。然而，Hedberg等[12]的研究對19例rGERD患者行食管環周2/3～3/4黏膜切除，結果有6例(31%)患者的療效不佳，這提示需嚴格把握手術適應證。

4.2.3 ARMS操作過程的規范性 許多研究采用了透明帽輔助下EMR分片切除黏膜的方法[8-11]。Monino等[23]的研究應用套結扎裝置進行分片黏膜切除，同樣取得了預期療效。此外，許多研究也嘗試了ESD治療，相較于ERM，ESD的操作時間較長、技術要求較高、術中并發癥發生風險較高，目前尚缺乏各種手術方式療效等的對比研究。

5 結語

綜上所述，ARMS可有效改善rGERD患者的燒心、反流等癥狀，明顯減少術后PPI的使用劑量，內鏡下可見GEFV分級改善，食管炎愈合，并且得到24 h食管pH監測等客觀指標的驗證。ARMS是一種安全、有效、相對簡便的術式，在臨床實踐中還存在諸多問題亟待解決，今后需多開展大樣本、多中心、隨機對照、長期隨訪的可靠臨床研究，以評估ARMS對rGERD的治療價值。