幽門螺桿菌感染與結直腸腺瘤相關性的研究進展

李 欣 霍麗娟

近年來，國內外研究發現幽門螺桿菌(Hp)感染與結直腸腺瘤存在一定的相關性。劉治智等[1]探討了結直腸腺瘤的危險因素，指出Hp感染是結直腸腺瘤的獨立危險因素。李文剛等[2]的研究顯示，Hp感染與結直腸腺瘤的大小有關，并且可以改變腸道菌群的結構。國外的一項大樣本病例對照研究結果也表明，Hp感染與結直腸腺瘤具有相關性[3]。但也有部分報道指出Hp感染與結直腸腺瘤無相關性[4-5]。本文就Hp感染引發結直腸腺瘤的可能致病機制進行闡述。

1 胃泌素

Hp感染引起胃泌素水平升高的可能機制是Hp感染導致胃體黏膜萎縮，使胃酸分泌減少，且Hp的尿素酶水解尿素，產生氨，氨可以中和胃酸，降低胃酸的含量，胃竇的胃泌素細胞通過負反饋調節使胃泌素水平升高[6]。在胃泌素的眾多亞型中，胃泌素-17(G-17)占80%～90%，具有刺激黏膜細胞增殖、促進黏膜細胞分泌胃酸的重要作用[7]。有研究指出，無論是結腸息肉組還是健康對照組，其中Hp陽性者的血清G-17水平均高于Hp陰性者[8]。另一項病例對照研究結果也得出相似結論，且該研究還對結腸息肉組進行亞組分析，發現癌變風險較高的腺瘤性息肉組的血清G-17水平明顯高于炎性息肉組、增生性息肉組和混合性息肉組[9]。另有研究表明，腸黏膜細胞的生長與G-17水平有關，且血清G-17水平升高則發生結腸腺瘤的風險也隨之升高[10-11]。胃泌素不僅能直接營造出適宜的微環境促進腸道息肉的發生，還可通過胃泌素受體介導的增殖信號間接促進腸道息肉的形成[12]。目前普遍認為，Hp感染所引起的胃泌素分泌增多與結直腸腺瘤有關，但有研究結論與此相悖。Selgrad等[13]的研究顯示，Hp感染與胃泌素水平并無關聯，Hp感染者與Hp未感染者中胃泌素水平升高的人數差異無統計學意義，且Hp陽性者與Hp陰性者的胃泌素水平相近。但由于該研究采用血清學方法檢測Hp的感染情況，其Hp陽性者包括經Hp根除治療者，以及由于長期Hp感染使胃黏膜病理組織學改變者，對于此類患者的胃泌素水平分析是不精準的。因此，Hp感染導致胃泌素分泌增多可認為是導致結直腸腺瘤的致病機制之一。

2 環氧合酶-2

研究表明，Hp陽性者的環氧合酶-2(COX-2)表達水平高于Hp陰性者，Hp通過表皮生長因子的表達和激酶的刺激作用來誘導COX-2表達，且Hp產生的可溶性因子也可促進COX-2的表達[14]。Busiello等[15]的研究發現，Hp可通過產生γ-谷氨酰胺轉肽酶(GGT)誘導COX-2表達上調。Tiwari等[16]應用PCR技術檢測胃組織中COX-2 mRNA的表達水平，發現COX-2 mRNA在Hp陽性者胃組織中的表達水平高于Hp陰性者。以上研究均表明，Hp感染可引起COX-2表達水平升高。此外，COX-2高表達可誘發結直腸腺瘤。Li等[17]的研究發現，結直腸腺瘤患者糞便中COX-2 mRNA陽性率高于健康對照者。由此推測，COX-2抑制劑是預防結直腸腺瘤發生的保護因素，可以降低結直腸腺瘤的發生風險。Kim等[18]的一項動物實驗結果指出，COX-2抑制劑可抑制結直腸腺瘤的生長。Veettil等[19]的薈萃分析也證實，每日服用低劑量(80～160 mg)阿司匹林，持續2～4年，可以降低有結直腸腺瘤或結直腸癌病史的患者再次發生結直腸腺瘤的風險，并且長期服用(超過10年)阿司匹林者效果更加顯著。然而，Benamouzig等[20]的隊列研究發現，規律性服用低劑量(每日160 mg)阿司匹林僅能在第1年降低結直腸腺瘤再發生的風險，而在第4年試驗組與安慰劑組之間的差異則無統計學意義。然而，該研究存在一定不足，如隨訪人數僅272例，且安慰劑組中的部分受訪者沒有規律性服用安慰劑，因此該研究結論有一定局限性。綜上所述，Hp感染可引起COX-2表達水平升高，而COX-2高表達會升高結直腸腺瘤的發生風險。因此，Hp感染導致結直腸腺瘤的可能機制之一是通過升高COX-2的表達水平實現的。

3 Hp毒力因子

Hp毒力因子主要包括細胞毒素相關基因A(CagA)、細胞空泡毒素基因(VacA)和細胞毒素相關基因毒力島(cagPAI)。目前關于Hp毒力因子與結直腸腺瘤的相關性研究僅限于CagA，可能是由于該毒力因子分布較廣泛、毒力較強。CagA存在于Hp高毒力菌株中，其表達產物CagA蛋白是Hp產生致病作用的重要毒力因子，CagA蛋白所釋放的促炎因子可能會促進結直腸上皮細胞增殖，導致CagA+Hp感染人群發生結直腸腺瘤[7]。Brim等[21]的研究發現，與健康對照組相比，結直腸息肉組血清中抗CagA抗體的陽性率較高。劉治智等[1]的研究發現，在結直腸腺瘤合并Hp感染者中，與CagA-組相比，CagA+組血清胃泌素水平升高，且兩組的胃泌素水平均高于結直腸腺瘤非Hp感染者。由此推測，CagA可能通過促進胃泌素分泌，間接引發結直腸腺瘤。另有研究指出，CagA可在基因層面調控胃泌素的表達[22-23]。因此，Hp毒力因子CagA可以介導結直腸腺瘤的形成，其他毒力因子與結直腸腺瘤的相關性仍有待今后進一步研究。

4 胃或結直腸炎性反應

研究表明，Hp感染相關慢性胃炎與結直腸腺瘤有關，其中Hp感染相關慢性萎縮性胃炎的進展可顯著升高近端結直腸腺瘤的發生風險[24]。一項有關胃黏膜組織病理切片的分析指出，Hp感染會增高炎性反應活動度[25]。Chen等[26]的回顧性橫斷面研究結果顯示，Hp感染合并萎縮性胃炎可升高結直腸腺瘤的發生風險。相關研究發現，Hp既可以定植于胃黏膜，也可以存在于結直腸腺瘤中，且位于結直腸腺瘤中的Hp呈“顆粒狀”，是Hp的一種特殊的球形狀態[27]。另有研究發現，定植于胃黏膜的Hp可升高結直腸息肉的發生風險[28]。定植于結直腸的Hp可使炎性因子趨化，促進結直腸腺瘤的發生[29]。Hp可分泌多種毒力因子，這些毒力因子能夠作用于黏膜，維持Hp的持續感染，從而導致組織損傷及慢性炎性反應[30]。由此推測，Hp可通過參與胃或腸道黏膜的炎性反應，促進腸道息肉生成。

5 腸道菌群

研究表明，與Hp陽性組相比，Hp陰性組的乳桿菌、腸球菌、雙歧桿菌的PCR條帶亮度更高；Hp陰性組中大腸桿菌O157的PCR條帶未見亮度，而Hp陽性組有亮度條帶，這表明Hp感染可改變腸道菌群的結構[31]。Kienesberger等[32]分別對感染Hp和未感染Hp的小鼠進行糞便微生物種群分析，發現隨Hp感染時間的延長，兩組間腸道菌群的差異越顯著。Yang等[33]將154例兒童患者分為Hp陽性胃炎組、Hp陰性胃炎組和健康對照組，分析各組糞便菌群的組成，結果指出感染Hp會加重腸道菌群失調，而腸道菌群失調可能在結直腸腺瘤的發生中起重要作用。李文潔等[34]的研究指出，Hp感染不僅會影響腸道菌群的結構，且與結直腸腺瘤的發生相關。Dash等[35]的研究也發現成人的Hp感染會引起腸道菌群改變，從而破壞腸道黏膜屏障。多項研究指出腸道菌群結構改變與結直腸腺瘤存在相關性[36-37]。Hp感染破壞腸道菌群平衡的機制可能是長期Hp感染導致胃酸分泌減少，且產生的尿素酶會分解尿素產生氨，使腸道pH值升高，從而破壞腸道菌群穩態，引起腸道菌群失調，使某些致病菌侵入結腸黏膜細胞并引發炎性反應，進而導致結腸息肉發生[38]。由此可見，Hp感染會改變腸道菌群的結構，從而誘導結直腸腺瘤的形成。

6 總結和展望

近年來，Hp感染所引起的胃外疾病受到了眾多學者的關注，其中Hp感染與結直腸腺瘤的關系已有較多報道。目前研究認為，Hp感染所致結直腸腺瘤的致病機制主要包括Hp感染導致胃泌素分泌增多、Hp感染引起COX-2水平升高、Hp毒力因子的作用、Hp感染導致胃或結直腸炎性反應和Hp感染導致腸道菌群的改變。但另有部分研究受樣本量的大小、Hp感染的檢測方法、內鏡操作醫師的熟練程度及病理科醫師的臨床經驗等的影響，得出了不同的結論。因此，今后的研究需要擴大樣本量、精準反映Hp感染情況、選擇有豐富經驗的內鏡操作者和病理醫師協助，進一步探究Hp感染與結直腸腺瘤的關系，并同時開展基礎研究深入分析Hp感染導致結直腸腺瘤的發病機制。