陰道微環(huán)境與人乳頭瘤病毒感染及宮頸上皮內(nèi)瘤變相關(guān)性的研究進展

吳雪燕 周遵倫 張梅 綜述 焦薇△ 審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，貴州 貴陽 550004)

CIN是與子宮頸癌(CC)密切相關(guān)的一組宮頸病變，而宮頸癌是最嚴(yán)重的宮頸病變，是婦科常見的惡性腫瘤，其所致的死亡人數(shù)為惡性腫瘤的第四位。CIN分為低級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變(LSIL)、高級別鱗狀上皮內(nèi)(HSIL)。HR-HPV持續(xù)感染是宮頸病變的必要條件，大部分的女性人乳頭瘤病毒(HPV)感染后可以通過自身的免疫力將病毒清除，這一過程一般需9～16個月，有5%～10%的女性感染HPV后因某種原因不能清除病毒，同時維持高水平HPV病毒載量從而發(fā)展為HPV持續(xù)感染，最終引起宮頸上皮細(xì)胞異常增生及癌變[1-2]。在此過程中，可能的原因有：環(huán)境因素、病毒因素及宿主因素。女性陰道中存在著不同種類及數(shù)量的菌群,各個菌群之間相互依賴、制約，從而維持女性陰道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。宮頸暴露在陰道中，一旦穩(wěn)態(tài)失衡，可能導(dǎo)致HPV持續(xù)感染。目前認(rèn)為陰道微環(huán)境與宮頸HPV感染、宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生、發(fā)展存在緊密關(guān)聯(lián)。

1 正常陰道微環(huán)境與乳酸桿菌的作用機制

女性陰道微環(huán)境主要由陰道的生理解剖結(jié)構(gòu)、陰道菌群、局部免疫及機體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能四個方面共同組成[3-4]。育齡期健康女性，其陰道解剖結(jié)構(gòu)、局部免疫功能以及機體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能相對穩(wěn)定，因此陰道微環(huán)境的平衡與陰道內(nèi)微生物菌群之間有著密切的關(guān)系。正常女性陰道微環(huán)境的形態(tài)特征包括：優(yōu)勢菌群為乳酸桿菌，且其功能正常；菌群密集度Ⅱ～Ⅲ級；多樣性Ⅱ～Ⅲ級；清潔度I度；陰道pH<4.5。其中任何一項異常即為陰道微生態(tài)異常[3]。健康育齡期女性陰道微生態(tài)有5種常見菌群結(jié)構(gòu)(CST)[5]：CST I、Ⅱ、Ⅲ、V分別以卷曲乳桿菌、加氏乳桿菌、惰性乳桿菌、詹氏乳桿菌為優(yōu)勢菌，CST IV由非乳酸桿菌菌屬的各種厭氧菌組成。

正常的陰道菌群中90%為乳酸桿菌,只有乳酸桿菌為優(yōu)勢菌群時,才能有效分解陰道上皮內(nèi)的糖原分泌乳酸，產(chǎn)生H2O2及細(xì)菌素等，維持陰道酸性環(huán)境,保持陰道微生態(tài)平衡，使得各種致病菌和條件致病菌難以繁殖,從而維持陰道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[6]。乳酸桿菌在陰道內(nèi)發(fā)揮保護功能主要通過以下途徑：(1)分泌乳酸，維持陰道pH<4.0，發(fā)揮殺菌、滅病毒、抑制真菌的作用;(2)分泌足量的過氧化氫和過氧化物酶，抑制其他微生物繁殖;(3)分泌抗生素，如表面活性劑、殺菌多肽等，減少其他微生物的繁殖;(4)競爭性占位性保護、抗定值作用[7-8]。宮頸暴露在陰道中，故而宮頸病變的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸與陰道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡之間的關(guān)系，引起了人們的關(guān)注。

2 人乳頭瘤病毒及其作用機制

HPV是一種球形無包膜的DNA病毒,會導(dǎo)致宮頸鱗狀上皮細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的紊亂及增殖的失控。根據(jù)HPV病毒的結(jié)構(gòu)、功能以及致病性的不同將人乳頭瘤病毒分為高危型人乳頭瘤病毒、低危型人乳頭瘤病毒。低危型HPV主要引起尖銳濕疣等病變；HR-HPV持續(xù)感染與CIN和CC的發(fā)生有著密切的關(guān)系[9]。宮頸HR-HPV包括20種亞型:16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、55、56、58、59、66、68、82、83、CP8304。大約90%的CIN以及幾乎全部的宮頸癌病理組織中存在HR-HPV的感染，并且隨著CIN級別的增高其檢出率也增高[10-11]。目前已證實HR-HPV持續(xù)感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌發(fā)生的必要因素[12]。HPV感染可導(dǎo)致陰道局部免疫微環(huán)境生物屏障的破壞，從而增加HPV在局部的黏附，造成陰道局部微生態(tài)失衡的同時破壞宮頸局部免疫功能，進而增強HPV蛋白的表達(dá)，并且增加異常菌群的黏附、侵襲和定植。當(dāng)宿主的基因發(fā)生突變或者宿主的防御機制出現(xiàn)缺陷時，HPV可誘導(dǎo)病毒基因片段和宮頸上皮細(xì)胞基因組不穩(wěn)定區(qū)和轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)整合，E2基因丟失、E6和E7過度表達(dá)，從而發(fā)展為持續(xù)性感染，進而進一步發(fā)展為CIN，甚至最終發(fā)展為宮頸浸潤癌[13]。

3 陰道微環(huán)境與宮頸HPV感染的關(guān)系

絕大多數(shù)的宮頸HPV感染、CIN I級、以及約50%的CIN Ⅱ級和30%的CIN Ⅲ級可自然轉(zhuǎn)歸。故而目前考慮除了HPV感染，可能還有一些其他的因素共同影響宮頸病變的發(fā)生、發(fā)展，如：陰道微生物菌群、早婚早育、免疫以及遺傳等因素。

近年來越來越多的研究表明陰道微環(huán)境與宮頸HPV感染有關(guān)。J.E.Lee等[14]通過高通量測序方法分析HPV感染患者陰道微生物的組成,發(fā)現(xiàn)HPV感染的患者陰道微生物的多樣性增加，且陰道微生物病原體的感染會導(dǎo)致生殖道黏膜損傷，從而增加HPV病毒感染的機會。陳憶等[15]研究發(fā)現(xiàn)BV患者的陰道pH值升高，可致陰道乳酸桿菌缺失從而導(dǎo)致HPV易感性增加。李盛勇等[16]發(fā)現(xiàn)陰道乳酸桿菌缺乏、陰道菌群多樣性的異常以及陰道菌群密集度異常是HR-HPV感染的危險因素。C.J.Piyathilake等[17]發(fā)現(xiàn)，陰道微生物菌群可能影響HPV感染的進程和CIN的進展。陰道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡時陰道pH值升高，鱗狀上皮內(nèi)化生時期延長，導(dǎo)致上皮細(xì)胞發(fā)育不良的同時，通過產(chǎn)生丙酸及丁酸等有害代謝產(chǎn)物使得上皮細(xì)胞受到損傷，這一過程對HPV感染提供有利條件，在宮頸病變發(fā)生及發(fā)展過程起到協(xié)同促進作用[18]。一項Meta分析顯示[19]宮頸HR-HPV感染與陰道微生態(tài)存密切關(guān)聯(lián)，尤其是BV、外陰陰道假絲酵母菌病和乳酸桿菌異常是宮頸HR-HPV感染的高危因素，維持陰道乳酸桿菌的優(yōu)勢菌群地位，治療BV和外陰陰道假絲酵母菌病可能減少HR-HPV的感染，為預(yù)防和降低HR-HPV的感染提供了新的思路及證據(jù)。乳酸桿菌可以激活陰道黏膜的免疫系統(tǒng)，清除陰道內(nèi)致病菌，抑制病原體入侵、生殖道腫瘤的發(fā)生。在HR-HPV感染時,乳酸桿菌的生長受到抑制,其數(shù)量的減少,導(dǎo)致機體喪失對條件致病菌的屏障作用,致病菌大量繁殖,陰道pH值升高,炎癥反應(yīng)導(dǎo)致生殖道黏膜上皮細(xì)胞受損,從而導(dǎo)致HPV持續(xù)感染,進而增加宮頸癌的風(fēng)險[20-21]。一旦存在高危型HPV感染，患者會出現(xiàn)陰道的菌群失調(diào)、免疫功能下降，在三者共同作用下宮頸病變更易發(fā)展為宮頸癌[4]。

4 陰道微環(huán)境與宮頸病變的關(guān)系

在宮頸病變的發(fā)生、發(fā)展過程之中，生殖道感染及陰道微環(huán)境的改變起到重要作用[22]。CIN是HR-HPV持續(xù)感染發(fā)展到宮頸癌的中間環(huán)節(jié)，而以乳酸桿菌為主的菌群失調(diào)可能與HPV感染有關(guān)。A.Mitra[23]等研究顯示，陰道菌群的多樣性增加可能不僅與HPV的感染有關(guān)，還與宮頸上皮內(nèi)瘤變的嚴(yán)重程度有關(guān)。V.M.Korshunov[24]等研究發(fā)現(xiàn),乳酸桿菌數(shù)量的減少和宮頸癌前病變的發(fā)生存在著密切的關(guān)系。一項針對32例育齡期女性自采陰道分泌物，每周2次，連續(xù)16周，通過16SrRNA基因測序方法分析陰道微生物的縱向觀察研究[25]發(fā)現(xiàn)：HPV感染患者陰道微生物以CST Ⅲ及CST IV為主，且CST Ⅱ可能與HPV的清除有關(guān)。康玲等[26]發(fā)現(xiàn)高級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者錐切手術(shù)術(shù)后HPV的含量明顯減少甚至消失，陰道菌群趨向于以常見陰道優(yōu)勢菌群為主。黃文娟[27]將84例CIN伴HR-HPV感染行LEEP術(shù)后患者分組，實驗組予乳酸桿菌活菌膠囊聯(lián)合干擾素α-2b治療，對照組單純使用干擾素，發(fā)現(xiàn)實驗組術(shù)后6個月病毒的清除率和CIN消失率明顯高于對照組。E.Palma等[28]發(fā)現(xiàn)長期使用乳酸桿菌制劑組HPV清除率和宮頸細(xì)胞學(xué)異常的消除率較短期使用組高。目前國對于治療HPV感染及宮頸病變時聯(lián)合使用乳酸桿菌制劑方面的研究尚處于起步階段。

5 結(jié) 語

全球?qū)m頸癌發(fā)生率逐年增加并且表現(xiàn)為年輕化趨勢，HPV持續(xù)感染是宮頸病變的必要條件，而陰道微環(huán)境菌群多樣性的增加、乳酸桿菌的缺失等與HPV感染及宮頸病變的發(fā)生、發(fā)展存在著密切的關(guān)系。但陰道菌群失調(diào)是HPV持續(xù)感染的原因或結(jié)果，仍需進一步探索。宮頸病變的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸與陰道微環(huán)境之間的關(guān)系亦缺乏縱向動態(tài)的研究。對于宮頸HPV感染、宮頸病變的患者，可及時了解陰道微環(huán)境，改善陰道菌群以期預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。