視網膜靜脈阻塞后視網膜缺血的研究現狀

司 昕，高 磊，高榮玉，王文亭，劉廣森

（1.濰坊醫學院臨床醫學院，山東 濰坊 261000；2.濰坊眼科醫院眼底病區，山東 濰坊 261000）

視網膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）是眼科常見病，但不同患者的臨床表現各異，預后也千差萬別，而使用眼底相干光層析血管成像術（OCTA）可以使視網膜分支靜脈阻塞患者的血管改變通過圖像或數據的改變來直觀的呈現出來，從而判斷患者的預后，指導個性化治療。視網膜分支靜脈阻塞是繼糖尿病性視網膜病變之后第二大最常見的視網膜血管疾病，黃斑水腫是視網膜分支靜脈阻塞導致慢性視力喪失的最常見原因。目前，尚無有效的黃斑水腫治療方法可以使用，但已提倡各種治療選擇。目前對視網膜分支靜脈阻塞中黃斑水腫的病理生理學了解不足，可能是當前治療成功有限的原因。OCTA 一種非接觸性、無創性、掃描速度快、分辨率高的眼底影像檢查技術，能直接觀察到視網膜分支靜脈阻塞發生后眼底血管數量、血管內血流的灌注量及黃斑拱環區毛細血管的變化，具有重要的臨床指導意義。本文主要分析視網膜微循環的病理變化，為臨床治療該類疾病提供理論依據。

1 視網膜微循環的組織、生理及病理基礎

視網膜內單位組織重量的氧耗量明顯高于人體內的大多數其他器官。視網膜循環在氧氣輸送中起主要作用，并負責維持作為視覺功能基礎的動態平衡機制。視網膜循環的血管結構特征是獨特的，受眼睛的光學特性和分層視網膜內能量消耗的不均勻分布的限制。同樣，血管密度的降低可能有助于為光感受器提供更清晰的視野圖像，但在能量消耗增加的狀態下，會增加視網膜缺血的風險。人類的組織學數據顯示，視網膜淺層和深層毛細血管網的密度和層狀組織有很大的差異。Chandrasekera E 等[1]發現人類視乳頭周圍微循環的毛細血管叢呈串聯和平行排列，具有明顯的特異性，可能反映了視網膜各層獨特的代謝需求和生化環境。該研究為視網膜血管生理學提供了新的信息，為了解視網膜血管疾病的不同自然病程提供了解剖學基礎。成為解釋體內成像技術（如光學相干斷層血管成像）的重要組織學依據，該技術可對視網膜循環進行二維和三維可視化。

2 視網膜靜脈阻塞后的病理變化及其機制

視網膜靜脈阻塞以視網膜靜脈充血擴張為特征，常伴有視網膜內出血、視網膜水腫、棉斑、視網膜滲出物和黃斑水腫（macular edema，ME）。缺血性視網膜靜脈阻塞通常并發黃斑水腫、視網膜和虹膜新生血管，導致大量視力喪失。

視網膜靜脈阻塞后，造成靜脈引流受損，可導致視網膜缺氧，并伴有血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的上調和釋放。隨著黃斑水腫的發展，VEGF 增加血管通透性，導致血-視網膜屏障的破壞。黃斑水腫為視網膜循環障礙，靜脈缺血缺氧導致視網膜血管屏障破壞及視網膜色素上皮破壞，從而造成微血管的滲漏，累及到黃斑區即造成水腫[2]。局灶性內皮細胞增生可以是視網膜靜脈阻塞為血栓形成的原因。另一種假說認為，動脈和靜脈之間擴張的纖維組織可能會撞擊和扭曲靜脈的管腔，損害血管內皮細胞。血液的高粘滯性和中央動脈壓力的突然下降是視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）血栓形成的其他系統因素。微動脈瘤常見于視網膜中央靜脈阻塞的周邊中，同時伴有內皮細胞數量減少[3]。視網膜新生血管是機體缺血缺氧狀態的一種代償，是視網膜靜脈阻塞的病理改變之一[4]。VEGF 破壞原有內皮細胞之間的連接，促進血管內皮的分裂，異常的新生血管易破裂，從而引起黃斑水腫[5]。

3 視網膜靜脈阻塞對視功能的影響

視網膜靜脈阻塞導致的視功能損害以阻塞的程度是否累及黃斑部而異，黃斑受累后，中心視力明顯下降，并出現視物變小和變形，嚴重者僅存眼前指數或手動。如在視力尚存的情況下，周邊視野與阻塞區相應的不規則向心性縮小，中央視野則常因黃斑部及其附近損害而有中心或傍中心暗點。

黃斑水腫是視網膜靜脈阻塞患者視力受損的重要原因，可造成視網膜永久性損傷，導致中心視力下降[6]。Tyrberg M 等[7]發現RVO 缺血引起的黃斑區神經元功能改變可能先于視力的下降，因為缺血區域與隱含時間的延長有關。因此，缺血引起的神經元功能改變可能導致視力下降。黃斑敏感度在10°和20°視野內與非灌注區呈顯著負相關。由于視網膜缺血會損害感光細胞，隨著缺血區域的增加，視網膜功能損害可能會變得更加嚴重。研究還發現20°視野內的黃斑厚度和體積與非灌注區顯著相關[8，9]。因此，當缺血的嚴重程度增加時，這些因素的變化會導致黃斑水腫的增加。隨著黃斑水腫的增加，缺血也會加重，結果可能會損害黃斑功能，即中心凹視網膜厚度影響視網膜靜脈阻塞患者的視覺功能[10]。進行性毛細血管阻塞可能導致缺血性黃斑水腫，導致感光細胞功能受損。這些發現提示缺血性黃斑水腫對光感受器細胞的功能和機械損傷可能降低黃斑敏感度[11]。

4 缺血評估手段對靜脈阻塞的指導意義

中央靜脈阻塞研究組將缺血性視網膜中央靜脈阻塞定義為在標準55°技術的視網膜超寬視野熒光素血管造影（FA）上發現10 個以上視網膜無灌注的盤狀區域。近年來OCTA 和超寬視野FA（UWF-FA）常用于評估視網膜靜脈阻塞無灌注區（NP），其中OCTA 的引入為毛細血管網絡的非侵入性成像提供了一種新的方法[12]。目前的超廣域熒光血管造影（UWFFA）設備允許捕獲單一的、高分辨率的、“200°”的視網膜區域的圖像，覆蓋超過80%的視網膜表面。同時最近引入了投影軟件來校正固有的周邊變形，這使得包括視網膜NP 區在內的周邊病變的精確和準確的測量成為可能[13]。

缺血指數（ISI）即未灌注的視網膜與全部可見視網膜的比率，具有預測預后價值[14]。然而，準確地評估NP 區和可見視網膜的總面積得出ISI 是具有挑戰性的。在OCTA 對應的FA 圖像中檢測到血管長度與視網膜無灌注的相關性，而且在200°捕獲的FA 圖像中也檢測到了血管長度與視網膜無灌注的相關性[15]。ME 的程度或無灌注區域（NPA）的范圍與視力預后和抗VEGF 治療的反應相關。無灌注狀態與ME 復發密切相關，特別是在中央凹和中央凹旁無灌注。未來的研究可能需要比較不同OCTA 圖像中的NPA，并評估視網膜血管隨時間的變化對治療的反應[16]。研究顯示[17]，動靜脈交叉口的血管造影特征與BRVO 的發病之間存在關聯，靜脈交叉引起的BRVO 的視網膜無灌注區域較靜脈交叉引起的BRVO 的視網膜無灌注區域更大，并且有縱向擴大的趨勢。

OCTA 確定的房室交叉模式與NPA 大小相關。此外，靜脈交叉組的黃斑NPA 明顯大于動脈交叉組受影響的房室交叉處的靜脈收縮可能是NPA 發生的一個主要因素，這種情況在BRVO 中往往更為明顯，這有助于為每個BRVO 患者制定優化的治療方案[18]。RVO 的側支總數與RVO 的毛細血管無灌注程度顯著相關，提示側枝循環的形成可能是視網膜缺血的一個潛在標志。此外，右室靜脈毛細血管叢的無灌注與側支總數的相關性最顯著[19]。BRVO 中的CV 是毛細血管脫落的結果，被認為代表視網膜毛細血管的重塑，中心凹周圍的CV 可能是持續性黃斑水腫的良好指標[20]。

Suzuki N 等[21]研究了BRVO 繼發黃斑水腫的患者，側支循環在主要BRVO 或缺血性類型的眼睛中更常見。1/3 的側支發生滲漏，所有滲漏的側支內均有微動脈瘤（MA）。有側支的黃斑水腫較無側支的黃斑水腫消退更快、更頻繁。側支血管的形成可能對視力結果沒有影響，BRVO 眼在急性期形成側支血管。此外，側支的存在可能與黃斑水腫的吸收有關，但側支形成的MA 有時可引起黃斑水腫。相比之下，有側支和無側支的眼在基線時的平均CRT 和CRT 減少率有顯著差異。Tsuboi K 等[22]應用多普勒光學相干斷層成像（DOCT）和OCTA 觀察貓視網膜血阻塞模型表明側支血管來源于已有的毛細血管網，而不是新生血管。

5 黃斑缺血評估手段及意義

黃斑缺血可以通過測量FAZ 的大小來評估。Werner JU 等[23]比較了視網膜靜脈阻塞患者OCTA和FA 視網膜不同血管層的中心凹無血管區面積，該結果顯示ME 患者的FAZ 比非ME 患者的FAZ更大。研究表明，OCTA 與FA 在評估視網膜無灌注和FAZ 方面顯示出良好的重疊性。然而，對于視力低下、ME 和視網膜出血的患者，它的使用仍然存在一些挑戰，OCTA 需要更大的掃描面積才能在不久的將來取代FA[24]。Adhi M 等[25]在不同水平上評估了RVO 眼的黃斑周圍視網膜毛細血管網的形態，并量化了RVO 眼的FAZ，并用OCTA 將這些結果與對側眼和健康對照者進行了比較，結果顯示RVO 患者的患眼和對側眼均易發生視網膜深層毛細血管叢缺血，并顯示這些眼的FAZ 區擴大。Wons J 等[26]的研究表明，RVO 眼的最大FAZ 直徑與健康對側眼相比增大，最佳矯正視力與FAZ 最大直徑呈顯著正相關，RVO 患者FAZ 的直徑和形狀明顯不同。此外，BCVA 與FAZ 的直徑有顯著的相關性，特別是在深層毛細血管網絡的的位置。

6 治療

RVO 的治療包含3 個主要階段：①確定并治療可以改變的危險因素；②針對靜脈阻塞本身的治療；③并發癥的治療，如黃斑水腫、視網膜新生血管、玻璃體積血、繼發視網膜脫離等，以提高視力和改善視物變形。目前臨床以并發癥的治療和預防為主，BRVO 中產生的VEGF 是引起黃斑水腫的主要原因，近年來玻璃體內注射血管內皮生長因子抑制劑及地塞米松玻璃體內植入物是近年來常用的治療方式，RVO 繼發黃斑水腫患者經地塞米松玻璃體內植入物治療后，視力和黃斑中心凹視網膜厚度得到明顯改善[27]。視網膜激光光凝術是目前BRVO 標準治療方法，多項研究中都提到視網膜激光光凝術可以提高患者視力，使患者恢復增快，特別是近年來抗VEGF 藥物與激光光凝術聯合治療BRVO 效果顯著，已經成為目前最有效的治療方式之一。總之，聯合治療已經成為趨勢，其良好的效果和易于實施的方案使得BRVO 得到有效治療。