幽門螺桿菌的治療現狀

劉敏芝，李運澤

（柳州市人民醫院消化內科，廣西 柳州 545006）

據統計，全世界約有一半的人口感染幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp），目前我國Hp 感染率約為50%[1]。既往的多項研究已經證實Hp 是慢性胃炎、消化性潰瘍等多種消化系統疾病的主要病因，Hp 與胃癌及胃的癌前病變發生有非常密切的關系，世界衛生組織和國際癌癥研究機構已經將Hp劃分為Ⅰ類致癌物[2]。近年來發現Hp 感染還和心血管系統、血液系統、神經系統等多系統的疾病密切相關。Hp 感染目前已成為世界性公共衛生問題，根除Hp 感染成為全球關注的熱點。隨著抗生素耐藥率的不斷上升，首次根除Hp 治療的成功率仍然較低，Hp 根除治療藥物及方案亦處于不斷更新中，現就近年來幽門螺桿菌治療的新方案與進展進行綜述。

1 高劑量二聯療法

Maastricht V/Florence 共識[3]和多倫多共識[4]、國內第5 次幽門螺桿菌診治共識意見[5]均推薦含鉍劑四聯療法（bismuth quadruple therapy，BQT）和不含鉍劑的四聯療法作為成年人根除Hp 治療的一線治療策略。含鉍劑的四聯療法雖然根除率較高，但大劑量多種抗生素的應用較易出現不良反應，從而導致患者的依從性下降，而且四聯方案藥物成本較高，抗生素耐藥率的增加最終將顯著影響Hp 的根除率，因此提出更有效的Hp 根除方案具有重要臨床意義。近年來，多項研究提出PPI 聯合阿莫西林的高劑量二聯療法，高劑量二聯療法（high-dose dual therapy，HDDT）定義為阿莫西林≥2.0 g/d，PPI或阿莫西林每日給藥3～4 次，根除率在90%以上。阿莫西林在大多數國家耐藥率極低，平均在3%左右[6，7]，阿莫西林主要通過干擾肽聚糖的合成，尤其阻斷青霉素結合蛋白的合成，切斷了菌體依靠轉肽酶合成糖肽構建細胞壁的唯一途徑，使Hp 細胞壁受損、水分不斷滲透而破裂溶解，實現抗Hp 的作用。阿莫西林的半衰期為1～1.3 h，因此多頻次的服藥方案可以更好地發揮作用，用法為每6～8 h 服藥一次。當阿莫西林在酸性胃環境中，抗菌活性會大幅降低，因此需要與抑酸藥聯合應用。選取受CYP2C19 基因多態性的影響較小的PPI，如雷貝拉唑、艾司奧美拉唑等，增加PPI 的劑量可有效提高胃內pH 值，從而增強阿莫西林的抗Hp 作用。國內外 多項研究表明[8-11]，高劑量二聯方案不僅療效顯著，且不良反應少，患者依從性高，故阿莫西林聯合PPI 的高劑量二聯方案值得期待。

1.1 是根除Hp 的一線治療方案 國內近幾年對二聯療法的研究并不多，任玲等[12]的研究比較了雷貝拉唑聯合阿莫西林對Hp 感染初次治療的療效，結果Hp 根除率分別為75%、90.4%，不良反應發生率無顯著差異，提示大劑量雷貝拉唑二聯療法即可取得良好的根除率，且安全性高。因此認為大劑量雷貝拉唑聯合阿莫西林的改良HDDT 是根除Hp 安全有效的治療方案，未來或許可作為一線根除方案。有研究[13]比較了阿莫西林（750 mg tid）聯合雷貝拉唑（20 mg tid）二聯方案和鉍劑四聯方案，結果提示兩方案的Hp 根除率無顯著差異，均達80%以上，而二聯方案的不良反應明顯減少，推薦二聯方案可作為抗Hp 的一線方案。一項[14]關于HDDT 與鉍劑四聯療法的研究發現，兩組間根除率為85.5%vs 87.2%（RR=1.00，95%CI：0.96～1.04，P=0.99）、患者依從性好96.7%（95%CI：95.1%～98.3%），兩組療法無顯著性差異，但HDDT 治療組藥物不良反應發生率明顯低于鉍劑四聯療法組（14.4%，95%CI：11.0%～17.8%) vs（40.4%，95%CI：35.0%～45.8%）。但也有不同的研究結果，有研究[15]給予HDDT 方案：艾普拉唑40 mg，2 次/d，阿莫西林750 mg，4 次/d，療程14 d，Hp 根除率為79.3%（95%CI：61.6～90.2），依從性高達96.6%，副作用輕微，可耐受，但根除率低于80%，該HDDT 方案根除Hp 有效率低，暫不推薦作為一線治療。此外，有前瞻性研究[16]納入50 例Hp 陽性患者，結果顯示Hp 根除率為52%，該方案根除率低于80%，故暫不推薦。總之，高劑量二聯療法根除Hp 治療仍需要進一步擴大研究，未來有可能成為根除Hp 的一線治療方案。

1.2 可作為根除Hp 治療失敗的補救方案 研究顯示[17]，HDDT 方案同指南推薦的根除失敗的補救方案其療效相當（81.3% vs 81.5%，RR=1.00，95%CI：0.93～1.08），依從性高（95.3% vs 95.4%，RR=1.00，95%CI：0.97～1.03），副作用發生率相當（17.9% vs 19.7%，RR=0.73，95%CI：0.43～1.25）。因此，HDDT 可作為含克拉霉素根除Hp 失敗的一線補救方案，但是否能作為根除Hp 的一線方案仍需進一步研究。Yang JC 等[11]報道，在初次治療的患者和補救治療患者中，高劑量二聯方案的根除率分別達到95.3%和89.3%，顯著高于含左氧氟沙星或克拉霉素的三聯方案和序貫療法，而患者依從性和不良反應發生率無顯著差異。因此，高劑量二聯方案有可能替代目前推薦的經驗性一線方案和補救方案。目前，國內外多項研究顯示高劑量二聯方案的Hp 根除率與鉍劑四聯方案無明顯差異，但二聯方案不良反應少，患者依從性更高，有可能成為經驗性的一線治療方案，或者成為一線、二線治療失敗后的補救方案。但是已發表的前瞻性研究仍有不足，大部分研究收集的樣本量較少，需要后期擴大研究的樣本量。

2 幽門螺桿菌的靶向治療

在傳統藥物無法達到理想的根除效果時，有學者開始研究根除Hp 的其他方式，如靶向藥物。靶向藥物是指被賦予了靶向能力的藥物或制劑，目的是使藥物或其載體能瞄準特定的病變部位，并在目標部位蓄積或釋放有效成分。靶向制劑可以使藥物在目標局部形成相對較高的濃度，從而在提高藥效的同時抑制毒副作用，減少對正常組織、細胞的傷害。

研制可以根除Hp 的靶向藥物就必須找到合適的藥物靶點。Hp 尿素酶是由Hp 分泌的一種毒性蛋白。實驗證明，在無菌乳豬感染模型中，剔除了尿素酶基因表達的Hp 菌株感染后不能定植于無菌乳豬的胃內，說明尿素酶在Hp 的定植中起著關鍵作用。實驗證明Hp 尿素酶還能激活單核吞噬細胞和刺激炎性細胞因子的產生，有活性的尿素酶在體外仍然對胃上皮細胞有毒力作用。因此，近年來眾多學者在研究將尿素酶作為靶點的靶向藥物。

除尿素酶以外，研究發現[18]，在胃內存在一種名為HpUrel 的特殊的蛋白分子結構，就像“門”一樣可以打開和關閉，根據胃內的pH 值，調節開關狀態，這是幽門螺旋桿菌可以在胃內存活的關鍵因素之一。HpUrel 通道的開放與關閉，直接影響著胃液中的尿素能否進入細胞質。通道開放時，胃液內的尿素轉運到細胞質的速率明顯增加；通道關閉時，尿素轉運率明顯降低甚至為0。pH 值升高時，進入細胞質的尿素減少，這將使pH 值進一步升高，HpUrel 通道開放的更少，如此循環，Hp 便失去了其賴以生存的環境。研究設想，改變HpUrel 通道的開閉狀態，使Hp 無法在胃內定植。同時，進入細胞質的尿素減少，對胃黏膜的刺激減小，這將會在很大程度上減少胃潰瘍及胃癌等發病幾率。將HpUrel 作為靶向藥物的靶點，阻斷轉運尿素的門控通道，破壞Hp 的生存環境，使其不能在胃黏膜定植，從而達到根除幽門螺旋桿菌的目的。

尋找治療幽門螺桿菌感染的新靶點的需求日益迫切。肌苷-5-單磷酸脫氫酶（IMPDH）已被研究作為治療幽門螺旋桿菌感染的潛在靶點。有研究[19]對重組表達的幽門螺桿菌肌苷-5-單磷酸脫氫酶（HpIMPDH）進行了詳細的酶動力學研究。而一種新的室內合成吲哚類支架被鑒定為HpIMPDH 的抑制劑，這些吲哚類化合物對IMP 和NAD 表現出非競爭性的抑制作用，苯并咪唑類化合物則表現出非競爭性的抑制作用。新型吲哚支架因其對細菌IMPDH 的高選擇性而確保了其特異性。通過引入新的吲哚支架來克服現有抑制劑的缺陷，從而靶向細菌IMPDH。

近期有研究[20]使用幽門螺桿菌抗體納米探針（GNS@Ab）在體內檢測幽門螺桿菌。光聲成像證實制備的GNS@Ab 可以有效靶向胃內的幽門螺桿菌，可在近紅外激光照射下殺滅模型動物體內的幽門螺桿菌，所有GNS@Ab 納米探針均可在口服后7 d內從腸道排出，幽門螺桿菌引起的胃局部病變在一個月內恢復正常。同時治療劑量內的GNS@Ab 納米探針不會損害腸道細菌失衡。靶向藥物的研制，不僅可以提高Hp 的根除率，還可以減少抗生素的使用，緩解抗生素濫用的壓力。雖然現在臨床上還沒有根除Hp 的靶向藥物，但眾多學者一直在努力研究。

3 幽門螺桿菌疫苗

隨著Hp 耐藥菌株的出現，臨床發現應用廣譜抗生素成功根除Hp 之后其復發率仍然居高不下，將很快進入“感染-治愈-復發-再治療-耐藥”的惡性循環。而Hp 疫苗既能清除感染，又能預防再次感染，是控制和預防Hp 感染最為有效的措施。早在Hp 發現初期，就已經有學者開始了對Hp疫苗的研發，目前研發的Hp 疫苗主要類型包括減毒疫苗、全菌滅活疫苗、亞單位疫苗、活載體疫苗、重組疫苗等。減毒疫苗相對不穩定，存在毒力回升的風險；而滅活疫苗免疫力維持時間較短，而且需要進行多次接種。與傳統疫苗相比，重組疫苗非常穩定，制備方便安全，免疫效果可靠，并且可以制備多價疫苗。因此，重組疫苗的開發是目前的主流。要開發重組疫苗，往往要先篩選出需要的抗原表位。

Hp 疫苗一般由抗原、佐劑組成，經一定的免疫途徑進入體內誘導機體產生有效的免疫保護。目前，已發現并鑒定了來自Hp 的許多抗原，包括細胞毒素相關基因A（CagA）、空泡細胞毒素A（VacA）、脲素酶（Ure）、鞭毛蛋白A（FlaA）、脂多糖（LPS）、和過氧化氫酶（KatA）等，并且已用于動物模型實驗。幽門螺桿菌感染與免疫的機制逐漸被揭示，新型黏膜佐劑型疫苗、聚合物微粒疫苗或減毒沙門菌載體菌苗技術的發展，能將幽門螺桿菌的保護性抗原投遞到機體黏膜表面，進而誘發機體特異的體液和細胞免疫。在接種途徑方面，幽門螺桿菌黏膜疫苗以口腔、鼻腔和直腸這3 種途徑為主，尤其是口服接種途徑更優。

目前，Hp 疫苗在動物實驗中取得了令人滿意的結果，但在許多臨床試驗中卻面臨著許多問題。2015年，我國進行了一項采用UreB+LTB 重組Hp 疫苗進行的Ⅲ期隨機、雙盲安慰劑對照臨床試驗[21]，受試者為6～15 歲兒童，其中疫苗組和安慰劑組各2232人，99%的兒童完成了全程三劑量疫苗口服接種計劃。結果顯示1 年期的疫苗保護率為71.8%，不良反應發生率為7%；隨訪3 年后疫苗的有效率下降到65%，試驗組血清IgG 水平有所下降，但仍比對照組高4 倍。證實該重組疫苗可以安全、有效的預防兒童感染Hp。

目前，學者們對Hp 的免疫保護反應和免疫逃逸機制已經有了一定程度的研究，同時也研發了多種類型的Hp 疫苗，這些疫苗在動物模型評價中獲得了良好的安全性和免疫保護性，少數疫苗也已經進入了臨床試驗，取得了一定的保護效果，但尚不令人滿意。目前仍然沒有Hp 疫苗能夠上市，主要原因可能是Hp 的致病和免疫保護機制并未完全闡明，缺乏可以用于臨床安全、有效的疫苗佐劑，最佳的抗原組合和遞送模式仍有待研究，模擬人Hp 感染與致病的動物模型尚不理想等。隨著全球范圍內Hp 耐藥性的不斷增強，亟待研發安全、有效的Hp 疫苗作為今后預防Hp 感染的新途徑。

4 新型抗幽門螺桿菌藥物

Hp 因其耐藥性而被世界衛生組織列為12 種急需新型抗生素的“超級細菌”之一。南京醫科大學畢洪凱教授課題組合成了一個小分子亞麻酸鋅，并研究了其對幽門螺桿菌感染的治療潛力[22]。小分子亞麻酸鋅對標準菌株和幽門螺桿菌體外耐藥株表現出有效的抗菌活性，在連續傳代過程中未產生耐藥性。小分子亞麻酸鋅對幽門螺桿菌的作用機制涉及細菌細胞膜的破壞和活性氧的產生。在具有多重耐藥性的幽門螺桿菌感染的小鼠模型中，小分子亞麻酸鋅在體內的殺滅效果分別與三聯療法和奧美拉唑聯合療法相當，且優于三聯療法分別用作奧美拉唑的單藥治療和聯合治療時，顯示出與三聯療法相當的體內殺傷效果。同時，小分子亞麻酸鋅治療誘導對正常組織的毒性可忽略不計，并且對小鼠腸道菌群的多樣性和組成影響最小。因此，小分子亞麻酸鋅對幽門螺桿菌的高度選擇性為新型的抗Hp 提供了有吸引力的候選物。

5 總結

幽門螺桿菌感染領域目前面臨的主要挑戰是抗生素的耐藥性，這會影響根除方案的效力。含鉍劑的四聯療法已被證實是根除幽門螺桿菌的有效方法，特別是在具有抗生素耐藥性的菌株中，然而長期大劑量多種抗生素的使用可存在多種不良反應，大劑量質子泵抑制劑-阿莫西林雙重療法可以減少不必要的抗生素的使用，這是一種有前途的替代方法。國內外幽門螺桿菌感染人群龐大，抗生素的不良反應和根除后帶來的腸道微生態的失衡必須面對，幽門螺桿菌的精準靶向治療的探索、幽門螺桿菌疫苗的研發、新型抗幽門螺桿菌藥物的探索不斷推進，期待不遠的將來，更高效、更安全的幽門螺桿菌根除方案可以讓人類告別抗生素殺菌時代，讓幽門螺桿菌無處安家。