妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血的補鐵治療

吳佳麗，陳雅卓，李香山，劉姣姣，王力弘，田青青，曹卓卓，田竹芳

（1.西安市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710003；2.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000）

鐵缺乏（iron deficiency，ID）為常見的營養(yǎng)元素缺乏性疾病，嚴(yán)重的鐵缺乏會導(dǎo)致缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）。妊娠期貧血是妊娠期間最常見的并發(fā)癥之一，妊娠合并貧血會增加母體胎膜早破、妊娠期高血壓疾病及產(chǎn)褥感染等風(fēng)險，增加胎兒生長受限、早產(chǎn)及低出生體重兒的發(fā)生率[1]。目前糾正鐵營養(yǎng)狀態(tài)異常常用的治療方法有生活方式指導(dǎo)、口服鐵劑、靜脈鐵劑，嚴(yán)重者可輸血治療等。對于最適用于妊娠期婦女的鐵劑種類、補鐵時機、劑量及頻率也存在爭議，本文現(xiàn)就妊娠期貧血的流行病學(xué)及診斷、治療進(jìn)行綜述，旨在為臨床應(yīng)用提供參考。

1 流行病學(xué)及診斷

1.1 流行病學(xué) 全世界妊娠期貧血的患病率大約為41.8%[2]。造成孕婦貧血的原因可能有多種（缺乏葉酸、維生素B12、血吸蟲病、急慢性感染、慢性腎臟病等），但缺鐵所致的貧血仍占比達(dá)到一半[3，4]。有研究測定了幼兒、育齡期女性及妊娠期女性體內(nèi)鐵營養(yǎng)狀態(tài)[5]，結(jié)果顯示在所有懷孕女性樣本中，有ID 的孕婦占16.3%，其中2.6%為IDA，且妊娠期女性的ID 患病率在每個孕期均顯著增加，妊娠早、中、晚期分別為（5.3±1.5）%、（12.7±2.3）%和（27.5±3.5）%。與此同時，He GL 等[6]研究提示，我國孕婦ID 的患病率為48.16%，IDA 的患病率為13.87%，且妊娠晚期孕婦IDA 的患病率高達(dá)17.82%，患病率存在南北方及地域差異。由此可見，目前我國孕婦ID 和IDA 的患病率仍較高。

1.2 診斷 鐵缺乏指的是體內(nèi)的儲存鐵不足，不能維持正常的組織和細(xì)胞生長需求的一種代謝狀態(tài)。目前對鐵缺乏并無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)2014 年版《妊娠期鐵缺乏及缺鐵性貧血診治指南》推薦：血清鐵蛋白＜20 μg/L 可診斷鐵缺乏[7]。當(dāng)組織的細(xì)胞中的儲存鐵進(jìn)一步消耗時，就會發(fā)生缺鐵性貧血。世界衛(wèi)生組織（WHO）對妊娠期缺鐵性貧血的定義為：妊娠期血紅蛋白濃度（Hemoglobin，Hb）＜110 g/L時，可診斷為妊娠合并貧血。根據(jù)Hb 水平可將貧血分為4 度：輕度貧血：Hb 100～109 g/L、中度貧血：Hb 70～99 g/L、重度貧血：Hb 40～69 g/L 和極重度貧血：Hb＜40 g/L。

2 治療

2.1 口服鐵劑 妊娠婦女鐵劑種類的選擇直接關(guān)系到每日補鐵量是否足夠，鐵缺乏及輕中度貧血者以口服鐵劑治療為主，輔以飲食及生活方式干預(yù)。若孕婦已經(jīng)被明確診斷為IDA，應(yīng)首先選擇口服鐵劑治療，補充元素鐵100～200 mg/d，非貧血孕婦如果血清鐵蛋白＜30 μg/L，應(yīng)攝入元素鐵60 mg/d，治療8周后評估療效。陳波斌等[8]研究評估了不同鐵劑在缺鐵性貧血患者中的療效及不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多糖鐵復(fù)合物、琥珀酸亞鐵和硫酸亞鐵控釋片的總有效率分別為71%、86%、89%，但是硫酸亞鐵控釋片的不良反應(yīng)較多，多糖鐵復(fù)合物的不良反應(yīng)最少，更適合小兒、孕婦補鐵使用。陳舞燕[9]研究也發(fā)現(xiàn)相比于琥珀酸亞鐵，多糖鐵復(fù)合物胃腸道刺激性更小，不會導(dǎo)致便秘等不適，臨床上的安全性和孕婦的依從性也較高。陳麗君等[10]選擇IDA 孕產(chǎn)婦為研究對象，比較靜脈注射蔗糖鐵制劑與口服多糖鐵復(fù)合物療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用多糖鐵復(fù)合物組血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)升高更明顯，妊娠期高血壓發(fā)病率及產(chǎn)后并發(fā)癥、新生兒不良結(jié)局發(fā)生率均較另一組顯著降低，認(rèn)為多糖鐵復(fù)合物膠囊治療孕產(chǎn)婦缺鐵性貧血療效佳，不良反應(yīng)較小，安全性高。因此，臨床上應(yīng)根據(jù)孕婦的實際情況選擇藥物，綜合成本及療效分析、安全性評估選擇合適的制劑。

常用的口服鐵劑有多糖鐵復(fù)合物、琥珀酸亞鐵和硫酸亞鐵，其中多糖鐵復(fù)合物（150 mg）每片可補充150～300 mg 元素鐵，每日需服用1～2 片；琥珀酸亞鐵（100 mg）每片可補充60 mg 元素鐵，但需要每日3 次的服用頻次；硫酸亞鐵（300 mg）每片可提供60 mg 元素鐵，但也需要每日3 次的服用頻次。因此，在已知藥物鐵元素含量的同時，如何選用合理的服用方式使補鐵療效達(dá)到最佳，臨床仍缺乏足夠的證據(jù)。Pena-Rosas JP 等[11]研究顯示，間歇性補鐵與每日補鐵治療可產(chǎn)生類似的母嬰結(jié)局，但副作用較少，并可降低妊娠中后期高血紅蛋白水平的風(fēng)險，盡管近期輕度貧血的風(fēng)險有所增加。雖然證據(jù)質(zhì)量較低，但對于無貧血和有足夠產(chǎn)前保健的孕婦，間歇性補鐵可能是一種替代日常補鐵的可行方法。Stoffel NU 等[12]也發(fā)現(xiàn)IDA 婦女隔日服用100～200 mg 鐵與連續(xù)給藥相比，鐵吸收率更高，胃腸道副作用發(fā)生率更低，因此認(rèn)為對于不合并貧血的缺鐵婦女來說，口服鐵劑會導(dǎo)致血清鐵調(diào)素（hepcidin）持續(xù)24 h 的增加，減少當(dāng)天或第2 天補充鐵的吸收，如果每隔1天補充鐵劑，鐵劑的吸收程度是最高的，但是這種給藥計劃是否對服用高劑量鐵劑的IDA 婦女是否有益仍不確定。因此未來仍需要大樣本研究，探究其他劑量如高劑量補鐵是否可以采取此種方式。鑒于臨床上存在個體差異性，以及每個人對藥物的反應(yīng)程度不甚相同、經(jīng)濟(jì)能力各異，因此具體用藥仍然要遵循個體化原則。

2.2 靜脈鐵劑 口服鐵劑雖為是首選治療，但是其與胃腸道不良事件的高發(fā)生率有關(guān)，導(dǎo)致依從性差。在口服鐵無法耐受以及口服鐵劑無效甚至有害時可選擇靜脈注射鐵劑。注射鐵劑的劑量選擇取決于妊娠婦女體重和血紅蛋白濃度，目標(biāo)是使血紅蛋白達(dá)到110 g/L，可根據(jù)公式計算：總注射鐵劑量（mg）=體重（kg）×（Hb 目標(biāo)值-Hb 實際值）（g/L）×0.24+鐵儲存量（mg）；鐵儲存量=500 mg[13]。研究顯示[14，15]，與口服鐵相比，接受靜脈注射鐵劑的孕婦更容易能夠達(dá)到目標(biāo)血紅蛋白值，是一種有效和安全的替代方法，特別是需要快速補充鐵儲備的患者。有研究顯示[16]，羧基麥芽糖鐵可用于治療妊娠中期和晚期的IDA，因為其安全性與蔗糖鐵相當(dāng)，但由于每次給藥的鐵劑量較高，所以患者重復(fù)使用的次數(shù)較少，增加了患者的依從性，減少了注射的痛苦。Michael A[17]研究顯示，接受靜脈補鐵、口服補鐵、不補鐵、服用安慰劑、肌肉補鐵的妊娠期及圍產(chǎn)期婦女與服用安慰劑組比較，靜脈注射鐵沒有增加嚴(yán)重的不良事件，但有發(fā)生輸液反應(yīng)的風(fēng)險。鑒于臨床上妊娠婦女對于長期接受靜脈注射鐵劑的依從性較差，可能會產(chǎn)生注射部位疼痛，還可伴有頭痛、頭暈等癥狀不良反應(yīng)，偶有致命性過敏反應(yīng)，加之游離鐵可能導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生，引起組織毒性，因此選擇何種鐵劑補充方式仍需先評估孕婦缺鐵程度及鐵代謝相關(guān)指標(biāo)，并結(jié)合患者耐受能力合理選擇。

2.3 補鐵時機 缺乏鐵元素最初僅表現(xiàn)為單純性鐵缺乏（ID），若不給予飲食及藥物干預(yù)，孕婦常常會進(jìn)展為缺鐵性貧血，而補鐵時機選擇近年來也存在諸多爭議。Singh K 等[18]研究顯示，給予孕婦預(yù)防性的產(chǎn)前補鐵不僅可以防止跌倒，還可以提高懷孕期間的血紅蛋白水平，而沒有服用任何補鐵劑的孕婦在懷孕期間患貧血癥的幾率要高出11 倍。劉艷華等[19]研究認(rèn)為妊娠16 周開始預(yù)防性補鐵可顯著降低ID和IDA 的發(fā)病率，而預(yù)防性補鐵對妊娠期并發(fā)癥及分娩結(jié)局無明顯影響，且妊娠28 周后ID 發(fā)病率明顯上升，因此在妊娠28 周后應(yīng)增加補鐵量以預(yù)防ID 和IDA 的發(fā)生。但近年有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，對非貧血孕婦常規(guī)補鐵并不是絕對有益的，補鐵量超過一定水平甚至可能造成不良后果。如果對體內(nèi)貯存鐵充足的孕婦進(jìn)行常規(guī)補鐵不僅會引起胃腸道不良反應(yīng)，還可提高孕婦血紅蛋白水平，導(dǎo)致繼發(fā)性血紅蛋白病的發(fā)生風(fēng)險增高[20]。當(dāng)妊娠婦女僅為鐵缺乏不伴貧血時是否需要補鐵？有報道建議在發(fā)現(xiàn)孕婦存在鐵缺乏時，即可開始補充鐵劑，并建議選用生物利用度高、副反應(yīng)小的多糖鐵復(fù)合物，并且發(fā)現(xiàn)在補充鐵劑后，血紅蛋白及鐵代謝相關(guān)參數(shù)均較未補充組好轉(zhuǎn)，且母嬰不良結(jié)局發(fā)生率也相對于未服用鐵劑組減低[21，22]。

3 鐵過載的危害

補充鐵劑一方面可以改善孕婦缺鐵、貧血狀態(tài)，但同時也會帶來一些潛在風(fēng)險。近年來，越來越多的研究表明鐵過載可導(dǎo)致孕婦糖代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致妊娠期糖尿（GDM）發(fā)生風(fēng)險的增加。既往研究發(fā)現(xiàn)在妊娠中期補充鐵元素者患妊娠期糖尿病和代謝綜合征的風(fēng)險高2～3 倍，也有不必要的補鐵所造成的不利影響的報道，有待進(jìn)一步的研究，對于補鐵孕婦應(yīng)監(jiān)測其血糖水平。徐宜清[23]研究顯示，妊娠中期鐵過載可對妊娠婦女的糖脂代謝造成負(fù)面影響，使孕期的血脂、血糖水平升高，胰島素抵抗增加，妊娠中期鐵過載組發(fā)生GDM、妊娠期高血壓疾病、代謝綜合征的幾率達(dá)到了正常對照組的3 倍，且鐵過載是這些疾病的獨立危險因素。因此，建議孕婦補鐵治療的同時，注意監(jiān)測孕婦的代謝指標(biāo)如血糖、血脂、胰島素水平等的變化，使鐵營養(yǎng)狀態(tài)得到糾正的同時，不造成繼發(fā)性代謝疾病的發(fā)生率增加。

4 總結(jié)

妊娠期鐵缺乏對母體及胎兒均有不同程度的影響，目前認(rèn)為僅通過日常飲食補鐵就可以滿足妊娠期的鐵需求，當(dāng)飲食干預(yù)無法糾正鐵缺乏時給予口服補鐵是更有效的選擇，而多糖鐵復(fù)合物也是《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》推薦的口服鐵劑，鐵元素含量高，吸收率高，安全性較高，但價格也相對較高，因此經(jīng)濟(jì)承擔(dān)能力也是需要考慮的因素之一。靜脈注射鐵劑應(yīng)考慮到患者的耐受能力及評估缺鐵程度，合理應(yīng)用。不同以往的鐵劑需連續(xù)性補充的觀點，目前已經(jīng)有一些研究發(fā)現(xiàn)間歇性補充鐵劑效果可能更優(yōu)于連續(xù)性補充鐵劑，這可能與血清鐵調(diào)素（hepcidin）相關(guān)，但是僅限于小劑量鐵劑的研究，仍缺少大劑量補充鐵劑的相關(guān)研究。鐵劑的補充并非越多、越早越好，對于非貧血孕婦是否需要常規(guī)補鐵，目前尚存在爭議，鐵過載與諸多內(nèi)分泌代謝性疾病相關(guān)，可能會造成妊娠期糖尿病及血脂異常，因此，在給予孕婦鐵劑治療的同時應(yīng)注意監(jiān)測血糖及生化指標(biāo)。妊娠期營養(yǎng)狀態(tài)及內(nèi)分泌代謝狀態(tài)不僅僅影響到孕婦自身的健康，同時也可能會造成胎兒的一些不良結(jié)局。因此，對于妊娠期鐵缺乏或缺鐵性貧血的孕婦應(yīng)注意監(jiān)測貧血相關(guān)指標(biāo)、鐵蛋白等指標(biāo)，選擇患者能夠耐受、有效、經(jīng)濟(jì)承受能力范圍內(nèi)的鐵劑，選擇合適的補充方式，并注意監(jiān)測血糖及血脂等生化指標(biāo)，直至孕婦安全分娩。