二甲雙胍治療2 型糖尿病的不良反應及聯合用藥的應用

張月田，劉世平

（川北醫學院附屬醫院全科醫學科，四川 南充 637000）

隨著人們物質生活水平的提高，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的發病趨勢逐漸呈現年輕化、低齡化的趨勢。最新流行病學數據表明，我國目前糖尿病患者總人數估計超過1.2 億人[1]，已成為世界上糖尿病患者最多的國家，且糖尿病的患病率仍逐年上升，尤其是2 型糖尿病，占95%以上[2，3]。2 型糖尿病患者如長期血糖控制不佳，可引起多種嚴重并發癥，如腎功能損害[4]、神經病變[5]、心血管損害[6]等，嚴重降低患者的生存質量。目前，口服降糖藥物仍是2 型糖尿病患者控制血糖的主要方式，主要包括雙胍類、磺脲類、格列奈類等。其中，二甲雙胍被大多數臨床指南推薦為基礎初始用藥，臨床上也常圍繞二甲雙胍進行聯合用藥，本文綜述了二甲雙胍與其他類型口服藥物聯合治療2 型糖尿病的臨床應用研究，以期為今后2 型糖尿病的治療提供參考。

1 二甲雙胍治療2 型糖尿病的機制

二甲雙胍作為雙胍類的代表藥物，是目前臨床上應用最廣泛的降糖藥物之一，其作用機制為加速外周組織攝取和利用葡萄糖，減少脂肪分解，增加甘油三酯攝取，抑制肝臟糖異生[7-9]。臨床研究證實無論是單藥還是聯合治療，二甲雙胍均能有效降低糖化血紅蛋白水平，利于控制2 型糖尿病病情。同時，二甲雙胍對于2 型糖尿病危險因素的作用也被廣泛研究。研究表明[10，11]，肥胖是2 型糖尿病的重要危險因素之一。控制體重或改善肥胖以預防或治療2 型糖尿病一直是相關研究熱點。Apolzan JW 等[12]的研究表明，長期服用二甲雙胍可以減輕體重，可能對預防糖尿病的發生有一定作用。Worsley R 等[13]發現二甲雙胍可改善2 型糖尿病患者的胰島素抵抗。此外，心血管疾病（cardiovascular disease，CVDs）也是2 型糖尿病的危險因素，而2 型糖尿病患者出現的糖脂代謝紊亂也增加CVDs 風險[14]。Paul SK 等[15]在研究中觀察到二甲雙胍降低了2 型糖尿病患者CVDs 風險；而Indhavivadhana S 等[16]在一項隨機對照試驗中發現二甲雙胍不能明顯降低患者的心血管危險因素，因此，可能需要更多的研究以證實二甲雙胍在改善2 型糖尿病患者心血管事件風險中的作用。

2 不良反應

2.1 胃腸道反應 二甲雙胍常見的胃腸道反應主要包括惡心、嘔吐、消化不良、腹脹、腹瀉[17]等。而近年來二甲雙胍劑型的改變，如二甲雙胍腸溶片的出現極大地降低了這些胃腸道不良反應。也有研究發現添加胃腸微生物調節劑可中和二甲雙胍所導致的胃腸道反應[18]。因此，二甲雙胍劑型對其不良反應的改善在未來值得進一步研究。

2.2 低血糖 口服降糖藥物以及使用胰島素在應用過程中都可能出現低血糖，輕者無癥狀，重者出現低血糖昏迷，但是其發生率難以確定。Lamounier RN等[19]的研究發現，超過半數的2 型糖尿病患者至少發生一次低血糖事件，其中，無癥狀低血糖約占10.6%，而嚴重低血糖事件約占10.3%。二甲雙胍通常不引起低血糖事件，但仍可發生于少數特異患者，如合并代償性高胰島素血癥的患者可能存在胰島素分泌延遲，使用二甲雙胍降糖后機體分泌的胰島素并未即時減少，從而引起低血糖事件。2 型糖尿病患者發生嚴重低血糖事件時可危及生命，因此在用藥過程中必須密切監測血糖，積極預防低血糖發生。

2.3 乳酸中毒 二甲雙胍可誘導細胞從有氧代謝轉變為無氧代謝，改變了乳酸循環，被認為是其引起乳酸堆積、乳酸中毒的機制[20]。而乳酸中毒是二甲雙胍的嚴重不良反應之一，其主要表現為頭暈、嗜睡、呼吸困難等。二甲雙胍引起乳酸中毒的發病率極低[21]，但死亡率卻高達50%[22]。因此，在用藥過程中需避免一次性使用大量藥物，避免乳酸中毒發生[23]。

2.4 維生素B12缺乏 二甲雙胍引起2 型糖尿病患者維生素B12缺乏的發生率約為7%～22.5%[24-26]。既往研究顯示，二甲雙胍致維生素B12缺乏可引起2 型糖尿病患者出現巨幼紅細胞貧血[27]。二甲雙胍引起2 型糖尿病患者維生素B12缺乏的機制目前尚未完全清楚。

2.5 其他 除上述不良反應外，二甲雙胍還可導致肝臟損害[28]、誘發急性胰腺炎[29]、導致低鎂血癥[30]以及引起白細胞破裂性血管炎[31]等。這些不良反應的發生率較低，在用藥時把握好藥物適應癥與禁忌證并控制好藥物用量可避免發生。

3 聯合用藥

盡管二甲雙胍作為治療2 型糖尿病的基礎初始用藥被廣泛應用，但臨床上仍然存在許多2 型糖尿病患者無法通過二甲雙胍單藥治療達到有效的血糖控制，需考慮聯合其他口服降糖藥物以達到理想的血糖水平。2020 美國糖尿病協會（american diabetes association，ADA）糖尿病醫學診療標準中推薦對于糖化血紅蛋白A1C 水平高于控制目標1.5%～2.0%的患者，當盡早考慮開始聯合用藥方案；而對于單用二甲雙胍治療3 個月后仍未達到糖化血紅蛋白控制目標的患者，應考慮與包括胰島素等他不同類型的降糖藥物進行聯用[32]。聯合用藥有助于提升血糖的控制效率，并有益于糖尿病的一些常見并發癥和合并癥的治療。因此，臨床上需要據患者的實際情況選擇合適的治療方案，以達到最佳的治療效果，提高患者的生存質量。

3.1 聯合磺脲類藥物 磺脲類降糖藥主要的作用機制是刺激胰島β 細胞釋放胰島素，增強胰島素敏感性并改善胰島素抵抗[33]。研究顯示[34]，二代磺脲類藥物的代表藥物格列吡嗪較其他降糖藥物更容易出現低血糖事件。二甲雙胍與格列吡嗪聯用可取長補短，增強降糖效果并減輕醫療負擔。但是兩藥聯用可能會增加CVDs 的風險，還需要更多研究來進一步證實[35]。作為第三代磺脲類藥物的代表，格列美脲不僅具有促胰島素分泌的胰內作用，還可發揮促進外周組織對葡萄糖攝取的胰外降糖作用[36，37]。Kokic S 等[38]研究發現，二甲雙胍和格列美脲聯合應用可以明顯降低患者的餐后血糖水平。González-Ortiz M 等[39]的研究發現，二甲雙胍與格列美脲聯合應用時，低血糖事件的發生更少；此外，Kabadi UM 等[40]研究顯示，兩藥聯用的效果在實現血糖控制目標的方面甚至優于注射胰島素，這有益于那些只愿意使用口服藥物的患者。因此，在臨床上將兩藥聯合應用時能使患者得到更安全的治療和更好的滿意度。

3.2 聯合格列奈類藥物 與磺脲類藥物相比，格列奈類代表藥物瑞格列奈起效更快，起效更快，作用時間更短。Kawamori R 等[41]的研究證實二甲雙胍聯合瑞格列奈治療2 型糖尿病有較好的療效及安全性。研究顯示，[42]兩藥聯用不會增加患者低血糖的風險。目前，臨床上已有二甲雙胍和瑞格列奈的復方制劑在使用，還有研究者開發出了控釋片劑[43]，使其藥效更加穩定。

3.3 聯合噻唑烷二酮類藥物 噻唑烷二酮類藥物屬于胰島素增敏劑，其機制是通過激動過氧化酶體增殖活化受體激動劑，增強胰島素信號傳導，從而提升外周組織對胰島素的敏感性[44]。羅格列酮是常用的一種噻唑烷二酮類藥物，其與二甲雙胍聯用可以很好地發揮互補作用，并降低2 型糖尿病患者代謝紊亂。Nie JM 等[45]的研究發現，兩藥聯用能提升血清脂聯素（另一種胰島素增敏激素）水平，有利于抗肥胖及抗血管粥樣硬化[46]；Li Y 等[47]研究發現，二甲雙胍聯合羅格列酮能明顯降低患者的總膽固醇和甘油三酯水平，有益于合并有血脂異常的患者。吡格列酮作用機制與羅格列酮相近，但既往研究提示吡格列酮會讓患者的體重和體質指數增加[48]，而二甲雙胍的減輕體重、抗肥胖作用可部分抵消吡格列酮的副作用。研究顯示，二甲雙胍聯合吡格列酮不僅可以改善2 型糖尿病患者的胰島素抵抗[49]，還可用于改善多囊卵巢綜合癥患者的胰島素抵抗[50]。此外，Lu CH 等[51]發現，兩藥聯用有助于降低2 型糖尿病患者患癡呆癥的風險，提示此方案可能更適合老年患者。

3.4 聯合α-葡萄糖苷酶抑制劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑通過在小腸內與糖類競爭水解糖類的酶，延緩或減少糖類吸收，從而發揮降糖作用[52]，臨床常用的該類藥物有阿卡波糖、米格列醇等。盡管二甲雙胍和阿卡波糖聯用時的腸道副作用較單獨用藥風險更高，但研究表明二者聯用可有效控制血糖及糖化血紅蛋白水平并降低低血糖事件[53]。Derosa G 等[54]的研究表明，在二甲雙胍的基礎治療方案上添加阿卡波糖后可有效降低患者的餐后血糖水平。因此，對于臨床上以餐后血糖升高為主要特點的患者可以優先考慮此方案。米格列醇為較新型的糖苷酶抑制劑，其引發的胃腸道反應較阿卡波糖較少。早期的研究就已證實兩藥聯合應用的安全性及有效性[55]，且在兩藥聯用的基礎上加用新型的二肽基肽酶4 抑制劑類藥物能使患者更好地控制血糖和抵抗肥胖。此外，二甲雙胍聯合米格列醇方案在2 型糖尿病患者的CVDs 保護作用值得進一步研究。

3.5 聯合二肽基肽酶4 抑制劑 二肽基肽酶4 抑制劑（dipeptidyl peptidase 4 inhibitors，DPP-4Is）的主要作用是抑制胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的降解、失活，并維持其活性，而GLP-1 的作用即為促進胰島素分泌，抑制糖原分解，從而達到降低血糖的目的[56]。DPP-4 抑制劑的代表藥物有沙格列汀、西格列汀等。Dou J 等[57]的研究證實，二甲雙胍聯合沙格列汀治療2 型糖尿病在血糖控制效果和低血糖發生率等方面優于兩藥分別單獨應用。此外，有越來越多的研究將達格列凈加入到治療方案中進行三聯治療，使更多的患者達到了血糖控制目標[58]。而Yan J 等[59]比較了二甲雙胍分別聯合西格列汀、利拉魯肽、甘精胰島素的治療效果發現，二甲雙胍聯合西格列汀或利拉魯肽都取得了較好的血糖控制效果，而且能降低體重和肝內脂質，說明該方案比較適合合并有非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患者。

3.6 聯合鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2）抑制劑通過抑制葡萄糖在腎臟的重吸收從而達到降低血糖的目的，存在葡萄糖在泌尿系統局部濃度過高的副作用。既往研究顯示[60]，SGLT-2 抑制劑的使用可能增加泌尿生殖系統感染風險，而2 型糖尿病患者本身就是易發生感染的高風險人群，所以在選用該類藥物時應權衡利弊。SGLG-2 抑制劑的代表藥物有達格列凈、卡格列凈、恩格列凈等。目前，對SGLT-2 抑制劑的相關研究大多集中在其對腎臟及CVDs 保護作用方面。研究顯示[61]，SGLG-2 抑制劑對患者的血壓，尤其是收縮壓有較好的控制效果。因此，SGLT-2 抑制劑可以減少患者因血壓控制不良而導致CVDs 或腎臟并發癥的風險。Nauck MA 等[62]也發現二甲雙胍聯合達格列凈能明顯降低收縮壓，而且對體重也有明顯的改善作用，且有學者就推薦65 歲以上的老年2 型糖尿病患者使用此方案[63]。二甲雙胍聯合SGLT-2 抑制劑對糖尿病腎病的保護作用及機制仍有待闡明。

4 總結

二甲雙胍是治療2 型糖尿病的基礎和一線用藥，應用廣泛，其降糖、改善胰島素敏感性以及控制體重的作用已得到臨床上的認可。近年來，越來越多的新型糖尿病藥物相繼出現，2 型糖尿病的相關臨床指南也越發重視多種藥物的聯合治療，甚至是起始聯合治療。二甲雙胍與其他類型的降糖藥物的聯合應用將長期是一個研究熱點。目前的研究已發現二甲雙胍與其他類型降糖藥物聯用在低血糖發生率、體重控制、血壓及心血管保護方面等均有顯著效果，臨床上可根據患者的具體病情來制定個性化治療方案，以達到更好的血糖控制及減少并發癥。然而，當前關于聯合用藥的相關研究大多是聯合用藥對比單一用藥，關于不同聯合用藥方案之間對比，包括預后改善、并發癥管理、經濟效益以及更多種藥物聯用的效果的對比有待在未來進一步探討。