高三酰甘油血癥性胰腺炎發病機制的研究進展

梁雪瑩，張玫

(首都醫科大學宣武醫院消化內科，北京 100053)

急性胰腺炎是常見的消化系統急癥之一，當前將高三酰甘油引起的急性胰腺炎稱為高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemic pancreatitis，HTGP)。2012年內分泌學會臨床實踐指南指出：血清三酰甘油≥11.3 mmol/L是急性胰腺炎發生的臨界值[1]。何文華和呂華農[2]指出，發病時血清三酰甘油≥11.3 mmol/L強力支持是急性胰腺炎的病因；血清三酰甘油為5.65～11.3 mmol/L時應高度懷疑是急性胰腺炎的病因；如果未找到其他明顯病因或發病24 h后血清三酰甘油≥5.65 mmol/L也應視為急性胰腺炎的病因。目前研究證實，高三酰甘油水平與急性胰腺炎的嚴重程度獨立相關[3]。入院后48 h血清三酰甘油≥5.65 mmol/L是持續性器官功能衰竭的獨立危險因素[4]。與其他病因所致的急性胰腺炎相比，HTGP具有病情重、易復發的特點[2，5-6]。近年來有研究指出HTGP患者易出現胰腺壞死，更早地出現腎衰竭[7-8]，但患高脂血癥的人群只有14%～20%會發生急性胰腺炎[9]，高三酰甘油引發的急性胰腺炎是一個多因素、多基因事件[10]。現就HTGP發病機制的研究進展進行綜述。

1 脂肪酸毒性作用

脂肪酸毒性作用由Havel[11]首次提出。過量的三酰甘油在胰腺血管床中被水解，釋放出高水平的非酯化脂肪酸和單酰基甘油[12-16]，對胰腺腺泡和血管內皮細胞具有直接細胞毒性作用，誘導血管損傷、血管內皮細胞功能失調，導致低級別炎癥[17]。在胰腺中這種低級別炎癥可使胰腺脂肪酶進一步釋放，最終導致胰腺自身消化，引發急性胰腺炎。血管損傷增加炎癥介質釋放，炎癥因子通過瀑布級聯反應加重器官損傷，對胰腺造成“第二次打擊”[18]。當生成的非酯化脂肪酸超過了血液中白蛋白的結合能力，此時未結合的非酯化脂肪酸聚集形成具有類似洗滌劑性質的膠束結構，導致胰腺缺血，引起酸中毒，激活溶酶體組織蛋白酶B，激活胰蛋白酶原形成活性胰蛋白酶，導致胰腺自我消化和損傷[17]。胰腺酸環境也可進一步觸發非酯化脂肪酸毒性，激活胰蛋白酶原，從而加重急性胰腺炎[13-16]。

HTGP最主要的病因是產生過量的三酰甘油，因此治療主要是迅速降低血液中三酰甘油的水平，減少三酰甘油水解，從而減少水解產物對組織器官的損傷。但HTGP是多因素疾病，脂肪酸毒性是主要的致病機制，但并非唯一機制，還包括鈣信號轉導異常和自噬、內質網應激等。

1.1鈣信號轉導 腺泡細胞鈣離子水平的病理性升高是急性胰腺炎的中心事件，可介導腺泡細胞壞死和促炎途徑[19]。鈣信號是正常腺泡細胞發揮分泌功能所必需的。在胰腺腺泡細胞中，乙酰膽堿和膽囊收縮素通過在細胞頂端產生重復的局部胞質鈣離子信號以調節分泌[18]。在HTGP中，鈣離子的持續升高會增加胰蛋白酶原的水平，而胰蛋白酶原在胰腺損傷中至關重要[20]。有研究證實，脂肪酸對胰腺腺泡細胞有有害作用，長鏈不飽和脂肪酸可誘導持續的鈣離子水平升高，導致胰腺細胞壞死以及淀粉酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶水平升高[21]。Petersen和Sutton[18]的研究顯示，鈣離子水平的持續升高會引起異常的腺泡細胞內酶激活，使腺泡細胞空泡化和壞死。有研究表明，高水平二十二碳六烯酸誘導小鼠胰腺腺泡細胞胞質鈣離子水平持續升高，但低水平二十二碳六烯酸對腺泡細胞的鈣離子水平沒有影響[22]。因此，高脂血癥患者應避免使用高劑量的二十二碳六烯酸，以防止急性胰腺炎的發生[22]。

1.2內質網應激和自噬 細胞內炎癥反應是急性胰腺炎的重要病理反應，內質網應激可誘導炎癥。研究發現，胰腺腺泡細胞中過量的脂肪酸引起內質網應激，誘導發生未折疊蛋白反應；高水平的三酰甘油可加重內質網應激，從而加重急性胰腺炎的病理過程[23]。內質網應激是指錯折疊和(或)未折疊蛋白在內質網腔內的積聚，當內質網有效處理和消除蛋白質的能力降低時會發生內質網應激。由于腺泡細胞產生大量蛋白質，胰腺易受內質網應激的影響，急性胰腺炎的內質網應激常發生在腺泡細胞中[12，19]。內質網應激通過不同的機制激活核因子κB，從而誘導炎癥的發生[24-25]。

目前已在高脂飲食或肥胖動物模型中證明自噬與內質網應激相關[26-27]。自噬過程包括自噬形成、自噬體-溶酶體融合和溶酶體降解等。Mei等[28]研究發現，高脂飲食或肥胖可以損害自噬的多個階段，內質網應激顯著增加，從而導致細胞凋亡，疾病加重。抑制自噬與抑制內質網應激可能在急性胰腺炎的治療中起重要作用。

從三酰甘油代謝的角度分析，三酰甘油代謝過程中釋放出大量毒素，而毒素導致低級別炎癥反應。腺泡細胞中的三酰甘油代謝可引起內質網應激、自噬和線粒體損傷等，增強炎癥反應引起細胞毒性。腺泡細胞高鈣離子水平是導致急性胰腺炎胰腺細胞死亡及促炎的重要途徑。

2 高黏度理論

胰腺中央動脈是胰腺唯一的供血動脈，該動脈出現循環障礙可導致急性胰腺炎的發生。乳糜微粒會增加血液黏度，而血漿高黏度會導致毛細血管堵塞，胰腺中的血流減少，最終導致胰腺內缺血、酸中毒和炎癥反應[12-13，29-31]。

2.1微循環障礙 血液中較高水平的三酰甘油和非酯化脂肪酸會損傷血管內皮細胞，激活血小板，增加活化血小板數量，導致血流緩慢，大量血液淤積于胰腺微循環內，嚴重影響胰腺血供[32-33]。高三酰甘油可以激活血小板，刺激血管產生并釋放大量具有強縮血管作用的血栓素A2，而擴血管物質前列腺素I2明顯減少，血栓素A2/前列腺素I2比例失調，導致血管收縮，血栓形成，并進一步加重胰腺微循環障礙，從而加重胰腺損傷[33-34]。在治療HTGP的過程中需要及時給予改善微循環的藥物，目前常用的藥物有奧曲肽、前列地爾和低分子右旋糖酐等。

2.2凝血功能異常 急性胰腺炎發展過程中會發生凝血功能紊亂，這是微循環由高凝狀態向低凝狀態轉化所致。早期胰腺微循環中血栓形成、血液黏滯、血流減少，啟動白細胞-內皮反應，血管內皮細胞釋放的組織因子激活凝血因子Ⅲ，啟動外源性凝血途徑[35]，外源性凝血途徑在血液凝固中起主要作用[36]；組織因子激活凝血因子Ⅶ，啟動內源性凝血途徑，組織因子-凝血因子Ⅶa復合物可分解因子Ⅸ和Ⅹ，導致凝血酶生成和凝塊形成[35-36]；凝血途徑的全面激活導致血液呈高凝狀態，加重微循環障礙，引起彌散性血管內凝血[35]。綜上，治療急性胰腺炎也需要及時給予抗凝血治療。

3 遺傳因素

3.1高乳糜微粒水平 高乳糜微粒水平可能會引起急性胰腺炎。原發性高三酰甘油血癥又稱為遺傳性高三酰甘油血癥，根據Fredrickson分類可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型，其中Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型高三酰甘油血癥易引發急性胰腺炎[13]。Ⅰ型高脂血癥是高乳糜微粒血癥，主要見于脂蛋白脂肪酶缺乏癥，又稱家族性乳糜微粒綜合征，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，由第8號染色體上脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)基因突變引起[12-13]。Ⅳ型高脂血癥是由循環中極低密度脂蛋白水平升高所致。Ⅴ型高脂血癥是循環中乳糜微粒和極低密度脂蛋白均升高，主要由誘導分解代謝的基因突變引起。Ⅳ和Ⅴ型高脂血癥均是常染色體顯性遺傳疾病，較Ⅰ型高脂血癥更為普遍，易受環境因素影響而使乳糜微粒水平顯著升高[13]。

3.2參與乳糜微粒和極低密度脂蛋白代謝的關鍵酶 參與乳糜微粒和極低密度脂蛋白代謝的關鍵酶是LPL。LPL相關蛋白如脂肪酶成熟因子-1(lipase maturation factor-1，LMF1)、糖基化磷脂酰肌醇錨定高密度脂蛋白結合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein binding protein 1，GPIHBP1)、載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)C-Ⅱ、ApoE、ApoA-Ⅴ等基因突變可引起乳糜微粒血癥[13，37]。

3.2.1ApoC-Ⅱ ApoC-Ⅱ是LPL的重要激活因子，是由ApoC-Ⅱ基因編碼。之前有研究報道，嚴重的高乳糜血癥部分歸因于ApoC-Ⅱ或其啟動子的突變，導致有缺陷的ApoC-Ⅱ合成或無功能ApoC-Ⅱ產生[38]。有研究報道了1例患有重度高三酰甘油血癥和復發性胰腺炎的哥倫比亞患者，該患者的ApoC-Ⅱ基因中出現了新的突變，經過測序證實該患者的3個一級親屬是同一突變的攜帶者[39]。此外，Reckless等[40]報道了多發性骨髓瘤患者繼發ApoC-Ⅱ缺乏癥，Beaumont[41]提出了自身免疫性高乳糜血癥的概念。日本的一項研究也證明，內源性抗ApoC-Ⅱ自身抗體存在于ApoC-Ⅱ免疫復合物中[42]。

3.2.2LMF1 LMF1是一種內質網駐留跨膜蛋白，是LPL分泌和維持酶活性所必需的[43]。Serveaux Dancer等[44]證實了LMF1變體的稀有性，研究發現16.9%的急性胰腺炎患者帶有錯義或無義LMF1變體，并且只有4.7%的患者是基于對LPL體外活性有影響而被懷疑為有害的變體攜帶者。在體外，p.Gly172Arg、p.Arg354Trp、p.Arg364Gln和p.Arg537Trp LMF1變體降低了LPL活性，而p.Trp464Ter變體使LPL失活，試驗確定了p.Trp464Ter變體的雜合子和p.Gly172Arg變體的純合子使體內外LPL活性降低了近50%[44]。此外，Chen等[45]在2例復發急性胰腺炎患者中檢測到p.P562R的罕見雜合子LMF1基因突變。

3.2.3GPIHBP1 GPIHBP1是LPL介導的富含三酰甘油的脂蛋白加工所需的糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白，在毛細血管內皮細胞中表達。GPIHBP1高親和力結合LPL，并穩定LPL結構和催化活性[46]。GPIHBP1在毛細血管內皮細胞中捕獲相鄰實質細胞分泌的LPL，并使LPL介導的三酰甘油水解[47]。GPIHBP1缺乏癥患者血漿LPL水平降低，三酰甘油的血管內水解受損，導致嚴重的高三酰甘油血癥[48]。Chen等[45]發現了2例復發急性胰腺炎患者攜帶GPIHBP1基因的p.C14F純合子變異。

3.2.4ApoE ApoE在血漿脂蛋白代謝和膽固醇胞內代謝中起重要作用，通過特定的肝受體清除極低密度脂蛋白殘粒。研究發現，HTGP患者ApoE基因的ε4等位基因在高三酰甘油血癥引起的急性胰腺炎中更常見[12，48]，這也提示遺傳背景。ε4等位基因在HTGP中的頻率明顯高于膽管、酒精性或特發性急性胰腺炎[19]。有研究在1例復發急性胰腺炎患者的ApoE基因中發現存在p.R176C純合變異[45]。

3.2.5ApoA-Ⅴ ApoA-Ⅴ是載脂蛋白超家族成員，在調節三酰甘油代謝中起重要作用。ApoA-Ⅴ基因的p.G185C變異在2003年被首次描述，在中國人中最常見[49]。泰國的研究也發現了ApoA-Ⅴ基因的p.G185C變異[50]。ApoA-Ⅴ影響三酰甘油代謝的確切機制尚不清楚，有研究認為其是通過提高LPL活性降低血漿三酰甘油水平[49]。藥理學研究顯示，ApoA-Ⅴ是過氧化物酶體增殖物激活受體家族新發現的靶基因，活化的過氧化物酶體增殖物激活受體α能與ApoA-Ⅴ基因啟動子上的相應位點結合，從而提高ApoA-Ⅴ基因的轉錄表達，進而導致血漿三酰甘油水平顯著降低[51]。

3.2.6ApoC-Ⅲ ApoC-Ⅲ是LPL的抑制劑[16，42]。ApoC-Ⅲ是一個分子量為8 800的糖蛋白，存在于所有脂蛋白類別中，是三酰甘油代謝的關鍵調節因子之一[52]。ApoC-Ⅲ阻斷肝臟受體對脂蛋白的攝取并降低LPL的活性[14]。ApoC-Ⅲ與血清三酰甘油的水平相關，因此ApoC-Ⅲ基因的斷裂可導致低三酰甘油血癥[53]。有研究顯示，高三酰甘油血癥與血漿ApoC-Ⅲ水平升高以及LPL活性降低有關[54]。研究表明，Volanesorsen可降低ApoC-Ⅲ的水平，還可以降低LPL的功能[39]。

3.2.7血管生成素樣蛋白(angiopoietin-like protein，ANGPTL) ANGPTL3、ANGPTL4以及ANGPTL8屬于ANGPTL亞家族，其參與調節血脂代謝，是血漿脂蛋白水平的重要調節劑。ANGPTL3僅在肝臟中產生，主要作用是抑制LPL[55-56]，也可抑制內皮細胞脂肪酶。ANGPTL3功能喪失或基因突變可導致家族性低脂血癥，這是一種以低血漿低密度脂蛋白膽固醇、低血漿高密度脂蛋白膽固醇和低血漿三酰甘油水平為特征的疾病[56]。與ANGPTL3類似，ANGPTL4作為LPL的抑制劑，在控制不同生理條件下LPL的活性中起關鍵作用，包括禁食、體育鍛煉和冷暴露[57]。ANGPTL8與ANGPTL3協同調節LPL[52]。

3.2.8囊性纖維化穿膜傳導調節蛋白(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因突變 囊性纖維化是一種常見的常染色體隱性遺傳疾病，是由編碼陰離子通道CFTR的基因突變引起，患者臨床表現包括胃腸道異常、肺部疾病以及胰腺功能不全。Li等[58]研究發現，CFTR上調可減輕ApoE-/-小鼠免疫細胞浸潤和血管炎癥，減慢動脈粥樣硬化的發展，抑制核因子κB和促分裂原活化的蛋白激酶信號轉導,抑制氧化型低密度脂蛋白誘導的巨噬細胞炎癥反應。研究發現，CFTR基因突變、CFTR基因變異、CFTR基因的單倍型以及腫瘤壞死因子啟動子多態性是HTGP的獨立危險因素；而Ile556Val CFTR錯義突變是HTGP患者中最常見的突變[12]。CFTR與腫瘤壞死因子之間的基因-基因相互作用可增加高三酰甘油血癥患者發生HTGP的風險，同時升高血清三酰甘油水平。與普通人群相比，CFTR基因突變使急性胰腺炎的復發風險提高了3～4倍，而囊性纖維化患者發生胰腺炎的風險提高了40～80倍[55]。

從基因角度分析，三酰甘油代謝的關鍵酶是LPL及其相關蛋白，可通過刺激和抑制LPL分泌，促進和抑制三酰甘油代謝。目前更多的研究集中于脂蛋白及相關蛋白基因編碼突變所致的高三酰甘油水平；這些遺傳信息可能有助于臨床研究HTGP的易復發性，并為易復發的HTGP提供新的治療靶點。

4 小 結

HTGP是一種復雜的疾病，其發病可能與遺傳、代謝、環境以及特異性因素相關。臨床醫師在實際工作中，考慮患者為HTGP時床旁詢問病史需要關注以下問題：①是否存在原發性高脂血癥、糖尿病等代謝性疾病；②血脂控制情況，有無定期檢測血脂指標，特別是三酰甘油；③是否反復發生暴飲暴食后左上腹疼痛或不適；④是否有其他直系親屬患急性胰腺炎；⑤如果是女性還需了解是否長期口服避孕藥或激素類藥物。對于早期發病、反復發病的HTGP患者，無其他明顯的繼發因素(如妊娠、酗酒、控制不良的糖尿病[16])還需要考慮遺傳學病因。在發病早期需強調降脂、補液的重要性，減輕炎癥反應對機體的損傷，而低分子肝素抗凝劑及胰島素治療也是安全有效的。了解HTGP的發病機制能使醫師更深入地認識疾病，為患者提供精準的診療，減少疾病復發，改善患者預后。