腸道菌群調節神經遞質影響抑郁癥的研究進展

徐小飛

（廣西玉林市退役軍人醫院，廣西 玉林，537000）

世界上精神疾病中以抑郁癥多見，發病率高居全球之首，據保守估計，全球抑郁癥患者人數高達3.5億。抑郁癥成為殘疾重要原因之一，而超過2/3自殺者確診抑郁癥。抑郁癥臨床表現多樣，以情緒低落、認知功能障礙為主要表現。目前對抑郁癥產生外界因素中，多由遺傳因素、環境生活壓力積累所致[1]。因某些基因、心理功能原因導致某些人群天生抑郁，對日常生活事件產生應激性抑郁，早期生活壓力成為誘發抑郁癥重要因素。研究指出[2]，抑郁癥發生、發展中，腸道菌群在其中發揮著重要作用。目前對其發病機制尚未進一步闡明，主流抑郁學說包括遺傳、HPA軸功能失調學說，單胺類神經遞質功能失衡學說、神經營養因子學說、炎癥反應學說等。為此，人們對腸道微生物與抑郁癥等神經系統疾病置管關系逐漸關注。文章就腸道菌群調節神經遞質影響抑郁癥進展如下分析，現報道如下。

1.腸道菌群對抑郁癥影響

人類腸道有多達100萬億個微生物，為一個營養豐富環境，而正常人體腸道維生素主要組成包括兩大門，擬桿菌門、厚壁菌門，占據微生物群落3/4以上，同時存在數量較少變形菌門、放線菌門等。研究指出[3]，與健康成人比較，抑郁癥患者腸道菌群豐度、多樣性不一致，以放線菌門、擬桿菌門及變形菌門為體現，抑郁癥患者上述菌群占比率顯著高于健康人群。對46位抑郁癥、30位健康體檢者糞便中微生物結構分析，抑郁癥中糞便菌群α多樣性指數顯著增高，且腸桿菌科表達豐度增多，類桿菌屬豐度減少。另一項研究中[4]，抑郁癥患者中腸道菌群β多樣性與健康成人同樣存在差異性。一項動物實驗研究指出[5]，將抑郁癥患者腸道菌群移植至小鼠中，小鼠很快表現出快感缺失樣行為，腸道群豐富度降低，表明腸道菌群改變會誘發抑郁癥。而總結得出，腸道菌群失調下，會增加抑郁癥發生率。但適當補充益生菌，可有效改善焦慮及抑郁癥狀，可起到與抗抑郁藥物相同功效。

2.腸道菌群-腸-腦軸通過多種途徑影響抑郁癥病理機制

（1）下丘腦-垂體-腎上腺軸：出生時，應激反應系統功能尚未成熟，出生后逐漸發育并定植在腸道，而腸道菌群會影響動物應激反應機制，處于生命早期階段時，當細胞定植關鍵時期與下丘腦-垂體-腎上腺軸發育緊密相關[6]。當早期腸道菌群失調時，此時促腎上腺皮質激素、皮質酮水平呈現改變，會影響正常下丘腦-垂體-腎上腺軸發育。（2）神經營養因子：神經調解重要物質之一為多種腸道菌群，對腦部發育造成影響，以突觸發生、成熟關系緊密。研究指出[7]，腸-腦軸發育及其變化與海馬腦源性神經營養因子mRNA和蛋白表達變化關系緊密，對無菌動物腦內海馬腦源性神經營養因子mRNA水平分析中，當感染腸道炎癥時，此時其腦內水平變化會形成焦慮改變，此時mRNA呈現下降，經益生菌對癥干預后，癥狀好轉。（3）免疫炎癥反應：對抑郁癥患者中炎癥各項指標分析中，相比較正常人群，腫瘤壞死因子α、白細胞介素6均顯著偏高。而細菌表面抗原與表達在單核細胞、巨噬細胞及小膠質細胞表面 Toll-樣受體相互作用，伴有中樞炎癥、抑郁表現[8]。應激刺激下，會導致腸道通透性增加，甚至會引起“腸漏”，表明抑郁癥狀態下，腸道細菌經腸道進入循環系統，誘發炎癥反應。

3.腸道菌影響抑郁癥的神經遞質機制

單胺類神經遞質主要包括5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素及多巴胺等。當機體產生積極情緒及情感時，會產生足夠量單胺類神經遞質，一旦腦內缺乏單胺類神經遞質會引發抑郁表現[9]，為此，抗抑郁治療干預下，補充神經遞質恢復原有水平成為治療措施之一。目前臨床多數抗抑郁藥物基于上述機制開發。對部分腸道上皮細菌而言，具有內分泌、旁分泌功能，對神經遞質、前體產生造成影響。以5-HT為例，一旦人體超過90%的5-HT是在腸道中產生[10]。同時，腸道菌群會產生色氨酸，影響色氨酸代謝及合成，如腸嗜鉻細胞，通過色氨酸羥化酶1發生，產生5-羥色氨酸，可代謝為5-HT。而5-HT前體為色氨酸，經腸道微生物激活吲哚胺2,3-雙加氧酶，犬尿氨酸途徑可減少色氨酸含量，減少5-HT數量并引發抑郁癥。同時，抑郁癥發病機制中，5-HT受體同樣發揮著重要作用，而抑郁癥產生中，5-HT1AR關系最為緊密，受體廣泛存在于腦及情緒相關海馬、杏仁核等腦區[11]。除5-HT外，腸道菌群同樣會產生γ-氨基丁酸、兒茶酚胺類及褪黑素等，上述物質經迷走神經對中樞神經系統進行調節。腸道紊亂現象得以改善，提升腸道及血循環中單胺類神經遞質水平，中樞神經系統得以調節，并緩解抑郁癥狀。

4.腸道菌影響抑郁癥的相關介導途徑

短鏈脂肪酸內包括甲酸、乙酸及丙酸等，成為腸道菌群代謝產物，成為腸上皮細胞重要能量來源，會對腸粘膜屏障造成影響，誘導T細胞分化并起到免疫調節、抗炎功能。伴隨著腸道菌群結構變化，短鏈脂肪酸相對產生改變。通過血腦屏障進入腦內，與腸道菌群-腸-腦軸功能相連接，作為重要信號分子可提高交感神經NE釋放，刺激腸嗜絡細胞產生5-HT，調節情緒，調控抑郁癥。研究指出[12]，腸道菌群能調控迷走神經傳入纖維與腸道內分泌結合，經孤束核傳遞至丘腦、下丘腦，大腦中神經遞質水平得以改變。同時，腸道菌群刺激迷走神經下，齲齒動物及人類腦中神經遞質濃度水平相應改變，觸發5-HT等物質釋放，迷走神經傳入纖維上5-HT等相應受體刺激下釋放，改變大腦中神經遞質水平。

5.小結

抑郁癥發病及其治療中，與腸道菌群-腸-腦軸異常關系緊密，該軸對抑郁癥病理生理機制影響與神經遞質途徑緊密相關。而腸-腦軸連接重要媒介為神經遞質，其水平高低往往與腸道菌群數量、代謝產物調節關系緊密，從而影響抑郁癥。為此，為有效控制抑郁癥產生及疾病進展，補充益生菌、益生元等精神類益生物，能改善腸道菌群，并緩解抑郁癥癥狀。但目前對腸道菌群調節神經遞質影響抑郁癥相關實驗結果仍然較少，對相關靶標具體尚不明確，仍需進一步深入研究分析及探討。