不同起始劑量的帕立骨化醇治療血液透析伴繼發性甲狀旁腺亢進患者的有效性

魯華　霍鵬飛　王晶　劉倩　薛明偉　劉愛翔

[關鍵詞] 血液透析;繼發性甲狀旁腺功能亢進;帕立骨化醇;有效性

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）18-0043-04

Effectiveness of different starting doses of paricalcitol in the treatment of hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism

LU Hua? ?HUO Pengfei? ?WANG Jing? ?LIU Qian? ?XUE Mingwei? ?LIU Aixiang

Department of Nephrology， Xingtai People′s Hospital in Hebei Province， Xingtai? ?054000， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy of different starting doses of pericalcitol （PCT） in the treatment of hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism （SHPT） for 12 weeks. Methods The research subjects were 30 patients with maintenance hemodialysis combined with SHPT who were admitted to our hospital from June，2017 to June， 2020. They were randomLy divided into group A and group B， with 15 patients in each group. The starting dose of PCT in group A was 0.06 μg/kg， 3 times a week， and was given after dialysis.The starting dose of PCT in group B was calculated by the formula of iPTH （pg/mL） /80 μg， 3 times a week， and was given after dialysis. The iPTH values， iPTH control rates， incidences of adverse reactions and serum calcium and phosphorus levels were compared between the 2 groups after 12 weeks of treatment. Results After 12 weeks of treatment， the iPTH value of group A was lower than that of group B， and the iPTH control rate was higher than that of group B， with statistical significance（P<0.05）. The serum calcium and phosphorus concentrations in group A were significantly lower than those in group B， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in group A was significantly lower than that in group B， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Compared with iPTH （pg/mL）/80 μg， PCT with starting dose of 0.06 μg/kg in the treatment of hemodialysis patients with SHPT can significantly relieve SHPT， and the fluctuations of serum calcium and phosphorus are small， and the incidence of adverse reactions is low. Therefore，it is worth applying and popularizing.

[Key words] Hemodialysis; Secondary hyperparathyroidism; Pericalcitol （PCT）; Effectiveness

繼發性甲狀旁腺功能亢進（Secondary hyperparathyroidism，SHPT）是終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD）和透析患者常見并發癥，也是慢性腎衰竭的主要并發癥[1-2]。患者發生高磷血癥或低鈣血癥，引起甲狀旁腺增生肥大，PTH分泌及合成增多，促進腎遠曲小管及近曲小管遠端重吸收鈣減少，引起鈣磷代謝紊亂，繼而引起軟組織與血管鈣化、骨痛、皮膚瘙癢。除此以外，SHPT還與心血管疾病的發生呈高度相關性[3]。目前，臨床上治療SHPT主要依賴于活性維生素D類藥物，但可能帶來高鈣、高磷，導致血管鈣化。而選擇性維生素D受體激動劑帕立骨化醇的優勢在于能特異性抑制PTH的合成與分泌，對腸道維生素D受體作用小，能在一定程度上減少腸道對鈣、磷的吸收[4]。關于帕里骨化醇的起始給藥劑量尚存在爭議，因此選取我院2017年6月至2020年6月收入的30例血液透析伴SHPT患者作為研究對象，比較不同起始劑量PCT對血液透析伴SHPT患者的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年6月至2020年6月收入的30例血液透析伴SHPT患者，采用隨機排列表法分為A組與B組，每組各15例。A組男女比例為7：8，年齡34～71歲，平均（49.52±4.68）歲;透析齡4～9年，平均（6.47±0.71）年;體重55～87 kg，平均（59.58±0.53）kg;iPTH 632.5～1341.8 pg/mL，中位數值1106.2 pg/mL。B組男女比例為8：7，年齡33～70歲，平均（49.37±4.53）歲;透析齡5～10年，平均（6.77±0.65）年;體重52～89 kg，平均（60.13±0.61）kg;iPTH 689.5～1439.3 pg/mL，中位數值1248.4 pg/mL。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

納入標準[5-6]：①均經過臨床診斷及檢查確診為ESRD及SHPT患者。②均經患者本人及家屬同意并自愿加入本次研究中，簽署知情同意書。③依從性好。④經過我院醫學倫理委員會批準。⑤均已在我院接受血液透析3個月以上。⑥透析前iPTH水平≥600 pg/mL。⑦近1個月內未使用維生素D及其類似物、影響鈣磷代謝的藥物。

排除標準：①合并高血鈣癥患者。②嚴重肝功能異?；颊?。③對PCT過敏患者。④孕期、哺乳期及近期計劃生育女性。⑤甲狀旁腺切除術后患者。⑥伴有活動性炎癥性疾病。⑦近1個月內使用過可能影響鈣磷代謝的藥物，如維生素D制劑等。

1.2 方法

所有入組患者均接受普通血液透析治療，透析器型號為廣州貝恩醫療設備有限公司生產的德朗B-14P（聚醚砜膜），面積1.4 mm2，采用碳酸氫鹽透析液，透析液鈣離子濃度1.25 mmol/L，鉀離子濃度2.0 mmol/L，透析頻率均為3次/周，每次4 h，透析液流量500 mL/L，血流速220～250 mL/L。A、B兩組患者均接受意大利 AbbVie S.R.L.公司生產的PCT（規格：1 mL：5 μg;批準文號H20160340;生產批號A000019184）靜脈注射治療，于透析結束前15 min經透析管路給藥，每周3次。A組采用PCT起始劑量為0.06 μg/kg，B組PCT起始劑量根據公式iPTH（pg/mL）/80 μg計算（所得數值即為起始使用微克數）。所有患者每2周采透前靜脈血進行血iPTH、鈣、磷測定，并于下次透析結束前給藥時調整PCT用量。PCT劑量調整方式見表1。最大劑量不超過0.24 μg/kg。iPTH在15.9～31.8 pmol/L（150～300 pg/mL）范圍視為達標。

1.3 觀察指標

比較治療前后兩組iPTH數值，統計治療后iPTH降至目標范圍（150～300 pg/mL）的人數達標率（即百分比），觀察并記錄患者不良反應（出血、心律不齊、高鈣、高磷血癥、頭痛、腦血管意外）發生情況，記錄患者治療12周后血鈣、血磷水平。血鈣、血磷的檢測采用Beckman Olympus 5800全自動生化分析儀進行;iPTH水平采用ELISA法（上海美璇生物科技有限公司）測定。ELISA法具體步驟：①標準品的稀釋與加樣;②加樣;③溫育;④配液;⑤洗滌;⑥加酶;⑦溫育;⑧洗滌;⑨顯色;⑩終止;？輥？輯？訛測定。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料用率表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者iPTH數值及達標率比較

治療前兩組間iPTH數值比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后A組患者iPTH數值低于B組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組達標率分別為86.67%、80.00%，A組達標率高于B組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后血鈣、血磷比較

治療前血鈣、血磷組間數據比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后A組血鈣、血磷濃度顯著低于B組，差異有統計學意義（P<0.05）;各組治療后血鈣、血磷濃度顯著低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組患者不良反應發生率比較

A組與B組不良反應發生率分別為26.67%、13.34%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

SHPT與心血管疾病、血管鈣化及骨病的高發生率有關，是透析和終末期腎病患者常見并發癥。主要臨床表現為骨骼損害，包括骨痛、骨畸形、病理性骨折，嚴重者可發生Sagliker綜合征[7]。目前，臨床治療時以降低過度升高的iPTH水平，降低血管鈣化，防止慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂為主，通常采用維生素D類藥物治療SHPT，但在隨后治療過程中發現此類藥物會增加胃腸道對鈣、磷元素的吸收，患者因此頻發高磷血癥、高鈣血癥，從而導致異位血管鈣化風險及全因死亡率增加[8]。

Gencoglu等[9]研究指出，PCT是一種人工合成的新型選擇性維生素D受體激動劑（VDRA），其對骨化三醇側鏈和A環進行了修飾，該藥在抑制甲狀旁腺激素分泌的同時，可以減少激活腸道維生素D受體（VDR），抑制甲狀旁腺細胞PTH基因的轉錄，特異性抑制iPTH合成和分泌，對腸道細胞或其他組織中的維生素D受體影響較小，屬于選擇性維生素D受體激動劑。此外，PCT還能選擇性上調甲狀旁腺內的鈣敏感性受體（CaSR），對骨吸收的影響較小，從而在一定程度上減少骨鈣動員及鈣磷自腸道吸收，降低PTH水平，提高患者遠期生存率[10]。特別是對于骨化三醇治療無效的難治性SHPT患者，帕立骨化醇仍具有較好療效，因此PCT已成為治療尿毒癥患者SHPT的新選擇，多個指南推薦其為透析患者SHPT的治療[11-12]。臨床在使用PCT治療時，起始劑量有兩種方案，分別為美國及歐洲方案[13]。美國方案根據體重決定，起始劑量為0.04 μg/kg;歐洲方案為根據iPTH（pg/mL）水平決定，iPTH/80所得數據即為起始治療所給微克數。雖然藥物說明書推薦起始劑量為較寬范圍值（0.04～0.1 μg/kg），但患者受環境、生長狀態、飲食結構、生活方式及人種等多方面因素影響，因此選擇何種起始劑量更佳還需更多臨床研究驗證。雖然帕立骨化醇誘導高鈣血癥和高磷血癥的發生率較低，但在治療過程中起始劑量選擇不當時，仍易引起血鈣及血磷的大幅升高，嚴重時必須終止治療。因此，臨床在選擇時應謹慎，避免易導致血鈣、血磷增加幅度過大的方案。早在2001年，Kevin等通過隨機、雙盲、多中心研究得出結論，認為歐洲方案較美國方案的藥物用量更少，且能使iPTH值更快達標。但是在實際臨床工作中，我們發現不少ESRD合并SHPT的患者遵從歐洲方案時出現起始劑量高、調整劑量幅度大、鈣磷乘積超標等一系列問題;采用美國方案（起始劑量0.04 μg/kg）治療時均需在較長時間內不斷增加給藥劑量方能達到治療目標，療程較長。發表于2014年的關于中國人群的一項多中心研究結果[14]也證實了這一點。王泰娜等[15]研究發現，中等起始劑量（0.06～0.08 μg/kg）的帕立骨化醇能有效降低iPTH水平，同時維持血鈣、磷水平相對穩定。因此本研究設計中將A組的起始用藥劑量定在0.06 μg/kg，觀察其療效并與歐洲方案進行比較。本次研究發現，治療12周后，A組iPTH水平、血鈣、血磷濃度、不良反應發生率均顯著低于B組（P<0.05），而iPTH達標率略高于B組（P<0.05）。試驗結果顯示，給予起始劑量0.06 μg/kg的PCT在治療維持性性血液透析患者合并SHPT時療效較顯著，iPTH下降快，達標率高，且對血鈣、血磷濃度影響較小，不良反應少，相比起始劑量iPTH（pg/mL）/80 μg給藥方案（歐洲方案）存在一定優勢。從研究結果上看，兩種方案均會降低iPTH，但筆者更傾向于選擇以0.06 μg/kg為PCT的起始劑量。由于本研究兩組對比人數較少，實驗結果存在一定誤差，需臨床進一步擴大實驗，減少實驗誤差，最終選擇出最適合我國人民使用的PCT使用劑量。

綜上所述，臨床采用PCT治療血液透析伴SHPT患者有效性已得到證實，但其起始劑量一直存在爭議，越來越多臨床工作者正不斷尋找適合中國血液透析人群合并SHPT者的PCT起始劑量。本研究顯示，治療12周時，使用0.06 μg/kg為起始劑量的方案療效更佳，iPTH達標率較高，且不良反應少，值得臨床進一步驗證及推廣。

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（收稿日期：2021-01-29）