頭皮冷療在乳腺癌患者化療性脫發中的研究進展

王書蕊 沈傲梅 楊婷 強萬敏 趙子韓 郭鳳麗

(1.天津中醫藥大學研究生院,天津 301617；2.天津醫科大學腫瘤醫院 國家腫瘤臨床醫學研究中心 天津市“腫瘤防治”重點實驗室 天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心護理部，天津 300060)

2018年世界衛生組織年報報告顯示，乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，累計患病風險約5%[1]?；熑允侨橄侔┗颊呔C合治療的主要方法之一，其導致的毒副作用卻會給患者帶來巨大痛苦，成為研究者普遍關注的焦點問題[2]。約80%的乳腺癌患者認為化療誘導的脫發(Chemotherapy-induced alopecia，CIA)是癌癥治療中最令人不適的不良反應，僅次于惡心和嘔吐，甚至比失去乳房更可怕[3-4]。頭發在人類日常生活及交際中起著重要的作用，是性別和女性魅力的象征，CIA的發生會不斷提醒他人患者患有癌癥[5]，對其自尊、人格、身體形象以及生活質量等均產生不同程度的負面影響[6]。據統計[7]，近8%的患者因擔心CIA的發生而選擇不化療或療效更差的治療方案[8]。因此，減輕乳腺癌患者脫發程度及減少CIA的發生率成為癌癥規范治療中亟需解決的問題。大量的研究證實[7，9]，冷療可使皮膚血管收縮，降低化療時通過頭皮的藥物濃度，減少頭皮細胞對化療藥物的吸收，降低毛囊代謝率，從而預防脫發，對降低乳腺癌患者CIA的發生具有顯著效果。目前，已有30多個國家將其應用于預防乳腺癌患者CIA[10]。但國內的相關研究較少，且與歐美國家相比，我國頭皮冷療的發展仍不成熟。本文通過對國內外頭皮冷療在乳腺癌患者中的應用和研究現狀進行綜述，以期為我國在該領域的實踐提供借鑒和思考。

1 CIA的概念、機制及特點

1.1概念 CIA是一種常見的、應激性的與化療相關的不良反應[11]。通常情況下，細胞毒性藥物通過抑制毛根的有絲分裂導致脫發[7，12-13]。頭皮中的大多數毛囊處于生長期，并保持2～8年[4]，此期內因細胞毒性藥物引起細胞凋亡導致的脫發稱為生長期CIA[14]。

1.2機制 CIA的發生機制目前尚未明確，正常人的毛囊經歷3個階段：生長期、退化期和脫落期[4]。在生長期內，毛囊內的角質形成細胞持續而快速地分裂，容易受到細胞毒性化療藥物的影響[6]，而化療藥物針對的快速增殖的細胞，不區分腫瘤和宿主細胞?；颊哌M行化療時，角質形成細胞發生凋亡，生長期結束，導致毛發脫落。

1.3特點 CIA的發生率和嚴重程度取決于給藥方式、藥物劑量、化療方案及給藥時間[9-10]。有研究報道[15]，口服化療藥的癌癥患者CIA的發生率約10%～50%，而通過靜脈化療患者CIA的發生率達60%～100%。不同藥物劑量可引起患者不同程度的脫發，當患者使用低劑量藥物化療時，CIA的發生率偏低；而高劑量藥物可使發根變薄或收縮，隨后會出現廣泛的脫發[16]。乳腺癌患者常用的化療藥物包括紫杉烷類、蒽環類、抗代謝類等藥物，研究證實單獨使用蒽環類藥物CIA的發生率達40%[13]，多藥聯合時CIA的發生率更高，當蒽環類和紫杉烷類兩藥聯合CIA發生率達80～100%[10,17]；而環磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤或表柔比星三藥聯合時乳腺癌患者脫發率可高達90%～100%[18]。另外，由于化療藥物作用于快速生長的細胞，脫發通常在第1個化療周期的1～3周開始，并在隨后的治療周期加重[7]，患者使用蒽環類藥物第四周期時脫發率達50%，使用至第6周期時CIA高達100%。正常情況時自然脫發在3～6個月后恢復，一些患者在頭發再生后會出現發色、發質和生長速度的變化[19-20]。

2 頭皮冷療的起源及作用機制

2.1頭皮冷療的起源 Edelstyn等[21]使用軟冰袋等簡易方法對接受化療的乳腺癌患者進行頭皮低溫治療后發現可降低CIA的發生率，之后便被研究者引入，并在歐洲廣泛使用至今，包括手動戴帽系統(Manualcool cap systems，CCS)和機器頭皮降溫系統(Machine scalp cooling system,SCS)。但由于在化療過程中降低頭皮溫度可能會增加頭皮轉移的潛在風險，美國限制對SCS和CCS的應用[22]。隨著Rugo等[9]、Nangia等[23]的研究證實，進行頭皮冷療后乳腺癌患者頭發保護的有效性可達50%以上，美國食品和藥物管理局(Food and drug administration,FDA)開始批準DigniCap和Paxman 2種冷卻設備運用于接受蒽環類或紫杉烷治療的乳腺癌患者[24]。目前，SC系統已在1 156個地方運行，幫助全球50多個國家的100 000多名癌癥患者在化療期間緩解CIA。

2.2頭皮冷療的作用機制 頭皮冷療的作用機制尚未完全清楚，主要通過2種作用原理來預防CIA：(1)遇冷可引起皮膚血管收縮，將皮膚血流量減少至正常水平的20%～40%，使通過頭皮的化療藥物灌注量減少。(2)低溫可減緩細胞分裂的速度，降低化療藥物的細胞濾泡代謝率，減少毛囊細胞對藥物的吸收，最終降低患者對化療藥物損傷的易感性[18]。

2.3頭皮冷療的副反應 頭皮冷療是一種非創傷性的干預措施，最常見的不良反應包括寒戰、疼痛(頭皮、額頭或頸部)、惡心、頭暈等[9,23-24]，但可通過增加毛毯或藥物進行保護或預防，約有3%的乳腺癌患者因為不適、無法耐受其不良反應而退出研究。

3 頭皮冷療的研究現狀

頭皮冷療被美國國立綜合網每年發布的惡性腫瘤臨床實踐指南推薦作為乳腺癌患者預防CIA的有效方法[25]，歐洲國家已將其作為癌癥患者預防CIA的一項常規措施。荷蘭、加拿大的癌癥患者頭皮冷療的使用率高達80%以上[1,7]。但在美國，由于頭皮冷療的安全性及有效性一直未達成共識，近幾年才陸續開展相關研究，隨后印度、日本等亞洲國家也逐步開展此類研究。在已有的研究中，因研究人群、化療藥物、化療劑量、評估工具、冷卻設備以及頭皮冷療的時間存在個體化差異，很難使相關研究因素做到一致。

在國內頭皮冷療鮮有報道，原因可能是：有關頭皮冷療的大規模臨床試驗較少；尚在探索階段。2017年李艷梅等[26]對182例乳腺癌患者進行冷療效果的研究及相關影響因素的探索；柴凡等[27]對其運用前景進行了前瞻性的研究。目前，可能由于醫療費用問題及倫理道德的制約，國內尚未引進SCS，僅在一些網上購物平臺中售賣頭皮冷卻帽，且主要適用于高熱患者。

4 頭皮冷療在乳腺癌患者中的應用效果及影響因素

4.1頭皮冷療的應用效果 一項系統評價[12]總結：乳腺癌患者進行頭皮冷療后發生CIA的相對風險顯著降低(RR=0.38，95%CI為0.32和0.45)。同時，大量研究報道[9-10，22]，接受化療、輔助治療的乳腺癌患者進行頭皮冷療后頭發保護成功率為34%～93%，而未使用的患者其頭發保護成功率為0～26%。雖然從頭發密度、厚度等因素精確預測頭發保護的效果比較難實施，且研究的相關因素也很難做到一致，但可證明使用頭皮冷療的乳腺癌患者頭發保護的效果更好。

盡管頭皮冷療可預防CIA，且相關研究已證實保留頭發對乳腺癌患者的健康狀況及生活質量有著積極促進作用。2019年Marks等[28]系統評價中，共納入13項研究涉及1 282例患者，其中有4項(31%)研究認為頭皮冷療與生活質量的改善相關；8項(62%)研究認為冷療對乳腺癌患者的生活質量無明顯改善，此項系統評價肯定了頭皮冷療對CIA的效果，但是對改善乳腺癌患者生活質量的證據并不充分，建議未來可進一步探討頭皮冷療對乳腺癌患者生活質量的影響。此外，在總體生存率方面，Lemieux等[29]于2015年對接受化療的1 300例非轉移性乳腺癌患者進行的回顧性研究顯示，接受頭皮冷療的患者與未接受冷療患者的總體生存率差異無統計學意義(P>0.05),無法證明頭皮冷療對乳腺癌患者生存率的影響，且總體生存分析發現，使用頭皮冷療的乳腺癌患者與未使用頭皮冷卻的患者相比，死亡風險無明顯的統計學意義(P>0.05)。

最初，由于醫務人員不確定對癌癥患者進行頭皮冷療是否會增加頭皮轉移的風險，這一擔憂是將這項干預措施納入癌癥標準治療一個障礙因素。然而，研究者[7，30]在對乳腺癌患者進行2～9年的跟蹤隨訪后發現，使用冷療的患者頭皮轉移的發生率為0.4%～1.1%，而未使用的患者發生頭皮轉移可能性為0.3%～3%，進一步證明頭皮冷療與頭皮轉移的關系較小或無關[7]。

4.2影響頭皮冷療效果的相關因素 化療的類型、頭皮冷卻帽的正確安裝以及患者的內在特征都會影響化療期間頭皮冷療的效果[23]。無論是CCS、SCS，依據化療方案的不同冷療方法略有不同，通常在化療前30 min開始降溫，在輸注化療藥物的過程中持續冷卻，并在輸注完成后繼續冷療30～120 min[31]。但是，目前頭皮冷療的最佳溫度尚不確定。有研究者認為頭皮冷療溫度控制的范圍在-5～-3°C最為合適，也有學者認為冷卻液的預設溫度應至少為3°C，才能實現頭皮皮下溫度<22°C[32]。

5 小結

CIA雖不會危害乳腺癌患者的生命安全，但不同程度的CIA會損害其心理健康，最終可能影響患者的治療和長期生存。目前CIA在國外受到越來越多的關注，針對CIA的探索逐漸成為熱點，但在國內相關研究仍然缺乏。醫護人員應重視CIA的相關知識和頭皮冷療在預防脫發上的各種方法，提高相應的認知及經驗儲備。未來，我國應在參照國外經驗的基礎上，重視CIA問題，開展多中心、大規模的臨床研究，制定頭皮冷療相關的指南及規范以指導臨床工作，進而提高乳腺癌患者近期和遠期的生活質量。