全球腫瘤疫苗科學研究態勢分析*

陳 娟，楊瀟逸，盧 巖，張 婷，歐陽昭連

（中國醫學科學院醫學信息研究所，北京 100020）

世界衛生組織（WHO）國際癌癥研究機構發布的《2020全球癌癥報告》顯示，2020年全球新發癌癥約1929萬例，死亡約996萬例，中國癌癥新發病例和死亡人數均居全球首位［1］。手術、化學治療（簡稱化療）和放射治療（簡稱放療）3種傳統治療手段均是通過外部手段殺死腫瘤細胞，對于晚期轉移性癌癥療效較差，且可能傷及正常組織細胞。近年發展起來的癌癥免疫治療是通過調動宿主的免疫反應發揮抗腫瘤作用，具有見效快、緩解期長、對轉移性癌癥有效，且較少傷及正常組織細胞等優點［2］。腫瘤疫苗屬癌癥免疫治療手段，具有特異性強、毒性低、耐藥性少見、療效持久等優勢［3－4］。近年來，全球主要國家都在腫瘤疫苗領域進行了研究布局，以推動該領域的研究突破。美國近10年間通過全球健康協會（NIH）向腫瘤疫苗領域資助了數十億美元的科研經費［5］。我國同樣通過國家自然科學基金、重大新藥創制專項、“精準醫學研究”和“重大慢性非傳染性疾病防控研究”國家重點研發計劃向腫瘤疫苗領域提供了大量科研資助［6］。在各國的大力推動下，全球腫瘤疫苗科學研究取得了大量成果，該領域快速發展。本研究中擬采用文獻計量學方法分析全球腫瘤疫苗領域的科學研究態勢及各國競爭情況。現報道如下。

1 資料與方法

本研究中所提及腫瘤疫苗專指治療性腫瘤疫苗。在Web of Science（WOS）數據庫中檢索治療性腫瘤疫苗相關科技論文，檢索范圍包括文章題目、摘要、關鍵詞或擴展關鍵詞，檢索詞包括“治療”“腫瘤”“疫苗”，以及上述詞匯的英語變體。檢索時間為2020年10月14日，僅納入文獻類型為論著的文獻。以檢索到的論文為分析集行如下分析：1）分析全球腫瘤疫苗論文數量變化趨勢；2）根據關鍵詞詞頻總結全球腫瘤疫苗研究熱點；3）對比主要國家的論文數量、總被引頻次、篇均被引頻次、高被引論文數量及比例；4）展示全球領先機構的國別分布，在全球背景下分析中國機構的發文數量和影響力。篇均被引頻次是指每篇論文截至檢索日期平均被引用的次數，高被引論文是指被引頻次在同一領域內排前1%的論文。

2 結果

2.1 全球科研論文概況

論文數量及趨勢：1970年至2020年，全球腫瘤疫苗領域發表的科研論文共13555篇，其中近10年發文數量超過論文總量的50%，復合增長率為3.54%。1991年起該領域論文數量明顯增多，此后論文數量平穩增長，詳見圖1（第1篇文獻于1974年發表，受制于檢索時間且數據庫收錄存在延遲，2020年數據不全，均未納入該年數據）。2010年至2020年，全球腫瘤疫苗領域的高被引論文占該時間段該領域論文總量的1.63%（129／7913），每年均發表高被引論文約10篇。

圖1 全球腫瘤疫苗領域論文數量年度分布Fig.1 Distribution of the annual number of papers related to tumor vaccines in the worldwide

研究熱點：全球腫瘤疫苗領域論文數量排名前10的腫瘤分別為黑色素瘤、宮頸癌／腫瘤、前列腺癌／腫瘤、結直腸癌／腫瘤、乳腺癌／腫瘤、淋巴瘤／白血病、膀胱癌／腫瘤、肺癌／腫瘤、腎癌／腫瘤、肝癌／腫瘤，其中居前5位的均超過300篇，詳見表1。

表1 全球腫瘤疫苗領域論文數量排名前20的適應證（篇）Tab.1 Top 20 indications of tumor vaccines in the terms of the number of papers published in the worldwide（paper）

2.2 各國發文分析

論文數量：1970年至2020年，論文總量排名前10的國家依次為美國、中國、德國、日本、英國、意大利、法國、加拿大、荷蘭和韓國，其中美國居首（6103篇），中國次之（2047篇）。近10年，中國在腫瘤疫苗領域的論文數量復合增長率為8.54%，高于美國（2.08%），也高于全球平均水平（3.54%）。中國論文數量逐年趨近美國，2010年約為美國的1／3，2019年已接近美國的2／3。詳見表2（受制于WOS數據庫分析時段設置，論文數量、總被引頻次和篇均被引頻次的統計時間范圍為1970年至2020年，高被引論文數量和高被引論文占比的統計時間范圍為2010年至2020年，表3、表4同）。

表2 腫瘤疫苗領域論文數量全球排名前10國家的綜合發文情況Tab.2 Comprehensive publication of papers in the top 10 countries in the worldwide in terms of the number of papers related to tumor vaccine

表3 全球腫瘤疫苗領域論文數量超過120篇的機構Tab.3 Institutions with more than 120 papers on tumor vaccine published in the worldwide

論文影響力：1970年至2020年，科技論文的總被引頻次中國為36996次，美國為283783次。篇均被引頻次美國為46.50次，中國為1807次。2010年至2020年，全球腫瘤疫苗領域共有高被引論文129篇，其中美國機構參與105篇（81.40%），中國機構參與12篇（9.30%）。

2.3 機構發文分析

全球領先機構：全球腫瘤疫苗領域論文數量超過120篇的機構共30家（見表3），1970年至2020年平均發表論文220.43篇，篇均被引頻次為61.67次，2010年至2020年各機構高被引論文數量平均達6.73篇。

中國領先機構：中國腫瘤疫苗領域論文數量排名前10的機構平均發表論文85.80篇，篇均被引頻次為21.63次，2010年至2020年各機構的高被引論文數量平均為0.6篇（見表4）。中國科學院發表腫瘤疫苗科技論文124篇，居中國第1位、全球第28位，其篇均被引頻次為17.06次，高被引論文數量為1篇。

表4 中國腫瘤疫苗領域論文數量排名前10的機構Tab.4 Top 10 institutions in China in terms of the number of papers related to tumor vaccine

3 討論

全球腫瘤疫苗領域科學研究活躍，超50%的成果出現在近10年，熱點集中于黑色素瘤、宮頸癌、前列腺癌、結直腸癌和乳腺癌的治療，部分適應證已有腫瘤疫苗產品獲批上市，如2010年FDA批準的前列腺癌疫苗Sipuleucel－T。但由于不同腫瘤類型、不同患者間癌癥關鍵基因表達和突變存在廣泛差異，目前確定有效的癌癥類型有限，腫瘤疫苗對多數常見癌癥的療效有待更多試驗證實。未來，腫瘤疫苗將由靶向腫瘤相關抗原（TAA）的通用性疫苗向靶向腫瘤特異性抗原（TSA）的個性化疫苗過渡，隨著相關研究取得突破，適應證有望進一步擴展［7－9］。

美國在腫瘤疫苗領域的科學研究規模領跑全球，成果質量普遍較高，且頂尖成果最多。美國國立衛生研究院、加州大學、哈佛大學、得克薩斯大學系統、約翰斯·霍普金斯大學、賓夕法尼亞聯邦高等教育系統、匹茲堡大學等高校和科研院所在腫瘤疫苗領域的科研實力均處于全球領先地位。究其原因，美國癌癥相關研究起步較早，早在20世紀70年代就頒布了《國家癌癥法案》，目前美國在國家層面有多個針對癌癥防治的研究計劃，如《癌癥登月計劃》《21世紀治愈法案》《精準醫學計劃》等，政府資助力度大。另外，美國在腫瘤疫苗領域擁有大量實力較強的科研團隊，如美國國立衛生研究院的Schlom Jeffrey團隊、Gulley James L團隊和Hodge James W團隊，約翰斯·霍普金斯大學的Wu Tzyy－Choou團隊和Hung Chien－Fu團隊，賓夕法尼亞大學的Weiner David B團隊和Paterson Yvonne團隊等［10－11］。科學研究推動產業發展，美國已有7款原研腫瘤疫苗獲批上市，如AVAX Technologies公司治療黑色素瘤的M－Vax疫苗、Dendreon公司治療激素難治性前列腺癌的Sipuleucel－T疫苗、Organon公司治療膀胱腫瘤的BCG疫苗等。

我國同樣從國家層面布局腫瘤防治研究，《“健康中國2030”規劃綱要》《“十三五”衛生與健康規劃》《中國防治慢性病中長期規劃（2017－2025年）》等重要文件中均重點強調癌癥防治技術攻關，與腫瘤疫苗開發相關的免疫學、腫瘤學、合成科學、納米科學研究均在快速持續推進。我國已有部分團隊在腫瘤疫苗領域積累了一定量的科研成果，如四川大學魏于全團隊（前列腺癌治療性腺病毒疫苗）［12］、第二軍醫大學免疫學研究所曹雪濤團隊（結腸癌治療性樹突狀細胞疫苗）［13］、北京協和醫學院馬雁冰團隊（HPV16治療性疫苗）等［14］。

雖然我國學者發表的腫瘤疫苗論文數量逐漸增多，但整體來看研究質量尚未達到世界較高水平，且無一機構在該領域躋身全球領先地位。腫瘤疫苗作為一項新興技術，在我國研究起步較晚，需加大基礎研究布局，尤其是在新型腫瘤抗原、疫苗佐劑、疫苗評價模型、個體化疫苗等方面，同時引導以成果轉化為導向的基礎研究［15－16］。此外，對于實力相對突出的團隊，需加大扶持力度，盡快培養一批具有國際領先水平的研究團隊，以期在腫瘤領域進一步提升科研能力。

為提升我國腫瘤疫苗的科學研究水平，建議如下：1）我國科技管理部門應系統研究常見多發腫瘤，進行有針對性的研究布局，大力扶持優勢團隊，引導、提升領先機構和團隊的研究實力；2）我國腫瘤疫苗相關研究人員應把握國際腫瘤疫苗研發重點，針對我國常見多發腫瘤，尋找疾病發病機制，對于腫瘤免疫原性、異質性和微環境開展深入研究；3）管理部門應引導、提升研究質量，并引導研究人員以成果轉化為目的開展基礎研究，以推進我國腫瘤疫苗產品上市。