雷珠單抗與康柏西普玻璃體注射治療糖尿病性黃斑水腫療效比較*

沈華墨，高志勇

（廣東省河源市人民醫院，廣東 河源 517000）

糖尿病性視網膜病變（DR）為糖尿病患者常見的血管性并發癥，血液滲漏造成黃斑區液體積存，繼發水腫，引發糖尿病性黃斑水腫（DME），使黃斑中心凹厚度增加，影響視力，嚴重者將失明，及時控制黃斑水腫，對于提高視力具有重要意義［1］。DME與血管內皮生長因子（VEGF）過量表達密切相關，抗VEGF已廣泛用于治療DME，臨床療效良好［2］。雷珠單抗為常用抗VEGF藥，能與VEGF特異性結合，抑制黃斑區血管生成，緩解水腫，療效顯著，安全可靠，但半衰期較短，需要持續注射，成本高［3］。康柏西普為我國自主研發的抗VEGF新型融合蛋白，結合靶點更多，注射次數少，成本低，療效好，且并發癥少［4］。本研究中比較了雷珠單抗與康柏西普治療DME的臨床療效，并探討了影響患者黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）變化的因素。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合美國糖尿病視網膜病變早期治療研究（ETDRS）制訂的DME診斷標準［5］；經光學相干斷層成像（OCT）檢查，并結合眼底血管造影檢查確診；符合糖尿病診斷標準［6］；意識清醒，配合治療。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：其他眼部疾病或眼部手術、激光病史；中高度的近視或遠視；非糖尿病導致的黃斑水腫；合并其他臟器嚴重功能障礙；精神疾病；屈光介質混濁；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取我院2019年3月至2020年3月收治的DME患者86例（86只眼），按隨機雙盲法分為A組和B組，各43只眼。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝43）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝43）

1.2 方法

術前3 d連續使用復方托吡卡胺滴眼液（廣州白云山醫藥集團股份有限公司白云山何濟公制藥廠，國藥準字H20063360，規格為每瓶5 mL∶托吡卡胺25 mg：鹽酸去氧腎上腺素25 mg）滴眼，散大患眼瞳孔，取仰臥位，術前常規鋪巾、消毒，以鹽酸丙美卡因滴眼液（s.a.ALCON－COUVREUR n.v.，國藥準字HJ20160133，規格為每支15 mL∶75 mg）行眼表面麻醉，開瞼器開瞼，用生理鹽水沖洗結膜囊。A組用注射器抽取雷珠單抗注射液［Novartis Pharma Schweiz AG，進口藥品注冊證號S20170003，規格為每支0.20mL（10 mg／mL）］0.05 mL，B組用注射器抽取康柏西普眼用注射液［成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012，規格為每支0.20 mL（10 mg／mL）］0.05 mL，于“8點位”距角膜緣約3～4 mm的平坦處沿球心方向垂直進針，將藥物注射到眼球玻璃體腔內，注射后靜置1 min退針，以無菌棉棒壓迫針孔。所有患者術前、術后均予妥布霉素滴眼液（s.a.ALCON－COUVREUR n.v.，進 口 藥 品 注 冊 證 號H20140811，規格為每支5 mL∶15 mg）滴眼，以預防感染，用無菌眼貼包扎。分別于第1，2，3，6個月進行第1，2，3，4次注射，根據患者OCT檢查結果及視力情況按需治療。所有操作均由同一位熟練醫師完成，治療后第1，2，3，6個月隨訪。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：治療后第6個月統計所有患者球結膜下出血、一過性高眼壓、白內障、眼內炎等并發癥發生情況。分別于治療前及治療后第1，2，3，6個月隨訪時采用標準對數視力表測量最佳矯正視力（BCVA），采用Cirrus HD－OCT型光學相干斷層掃描儀（德國Zeiss公司）測量直徑1 mm的CMT，計算治療后第1個月的CMT變化值。改善率（%）＝（CMT治療后－CMT治療前）／CMT治療前×100%。改善率≥30%為達標，統計達標情況。

療效判定：治療后第6個月評估臨床療效［7］。顯效，視力明顯提升，黃斑水腫明顯消退；有效，視力有所提升，黃斑水腫有所消退；無效，視力無提升，甚至下降，黃斑水腫未消退，甚至加重。總有效＝顯效＋有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗，臨床療效采用秩和檢驗；計量資料以±s表示，行獨立樣本t檢驗。多因素分析采用二元Logistic回歸分析；采用重復測量數據的方差分析兩組的組間差異性及各時間點測量值的時間差異性，行LSD－t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效及并發癥

A組與B組患者的臨床總有效率相當（97.67%比95.35%，P＞0.05），并發癥發生率相當（13.95%比16.28%，P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效及并發癥發生情況比較［例（%），n＝43］Tab.2 Comparison of clinical efficacy and the incidence of complications between the two groups［case（%），n＝43］

2.2 BCVA及CMT

兩組患者治療后1，2，3個月的BCVA和CMT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；與A組比較，B組治療后6個月的BCVA顯著升高，CMT顯著降低（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后BCVA及CMT比較（±s，n＝43）Tab.3 Comparison of BCVA and CMT between the two groups before and after treatment（±s，n＝43）

表3 兩組患者治療前后BCVA及CMT比較（±s，n＝43）Tab.3 Comparison of BCVA and CMT between the two groups before and after treatment（±s，n＝43）

注：與A組同時點比較，*P＜0.05。Note：Compared with those in group A at the same time points，*P＜0.05.

項目BCVA治療前0.28±0.090.26±0.08治療后1個月0.40±0.070.38±0.08治療后2個月0.53±0.100.51±0.09治療后3個月0.64±0.140.65±0.13治療后6個月0.64±0.110.74±0.12*組別A組B組F值P值A組B組F值P值F時點＝287.588，F交互＝7.674，F組間＝0.462 P時點＝0.000＜0.001，P交互＝0.000＜0.001，P組間＝0.498＞0.05 CMT（μm）482.63±48.61473.93±47.78350.72±35.76346.64±34.74294.42±29.29288.96±28.59241.47±25.06234.93±23.15240.75±22.87216.71±21.94*F時點＝1201.279，F交互＝6.403，F組間＝3.186 P時點＝0.000＜0.001，P交互＝0.000＜0.001，P組間＝0.078＞0.05

2.3 CMT變化達標影響因素

單因素分析：治療1個月后，CMT變化達標的患者共62例，納入達標組；未達標的24例患者納入未達標組。兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程、水腫分期、合并高脂血癥比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與未達標組比較，達標組的DME病程顯著縮短（P＜0.05）；復合型水腫、合并高血壓、未使用胰島素、基線CMT＜500μm、基線BCVA＞0.3的未達標率分別為87.50%，70.83%，58.33%，70.83%，66.67%，顯著高于達標組的61.29%，46.77%，29.03%，29.03%，29.03%（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者CMT變化達標的單因素比較（n＝62）Tab.4 Univariate comparison of standard reaching of CMT changes between the two groups（n＝62）

多因素Logistic回歸分析：將單因素分析中有統計學意義的變量作為自變量，CMT變化是否達標作為因變量，建立二元Logistic回歸模型。Logistic回歸分析結果顯示，復合型水腫、基線CMT＜500μm、基線BCVA＞0.3、DME病程長是CMT變化未達標的獨立影響因素（P＜0.05）。詳見表5。

表5 患者CMT變化達標多因素Logistic回歸分析Tab.5 Multivariate Logistic regression analysis of standard reaching of CMT change in patients

3 討論

DME常繼發于DR，是導致視力障礙的主要原因，發病率逐年上升，若不及時、有效治療，會對視力造成嚴重影響，甚至失明［8］。傳統的激光光凝術及糖皮質激素對于DR有一定療效，但其明顯的副作用限制了其臨床應用。VEGF與DME的發生、發展密切相關［9］，VEGF為血管生成因子，高血糖導致的毛細血管病變、視網膜屏障功能破壞、低氧誘導VEGF過表達，可導致視網膜血管內皮細胞增殖和新生血管形成，增加視網膜血管通透性，破壞血－視網膜屏障，導致黃斑下液體積聚，使視網膜增厚，形成DME，故抗VEGF藥物成為治療DME的新選擇［10］。

雷珠單抗是人源化重組單克隆抗體，對人VEGF－A亞型有較高親和力，抑制VEGF－A活化所誘導的血管內皮細胞的增殖，抑制VEGF－A與其受體結合，抑制血管滲漏及新生血管形成，迅速而有效地消除水腫，改善視力，與其他抗VEGF藥物相比能更有效減小CMT［11－12］。康柏西普是由我國自主研發、由VEGF受體的決定簇與人免疫球蛋白G結合形成的人源化重組融合蛋白，能與VEGF－A，VEGF－B，PIGF等多種亞型結合，較其他抗VEGF藥物具有更多的結合靶點［13］。據報道，康柏西普能達到與雷珠單抗相當的療效及安全性［14］。本研究中，在DME的短期療效中，康柏西普的臨床總有效率及并發癥發生率與雷珠單抗相近，兩組患者治療后1～3個月的BCVA和CMT均明顯改善，A組治療第6個月的BCVA和CMT均顯著優于B組。提示康柏西普與雷柏單抗短期療效相當，而其長期療效更優，可能與其半衰期更長有關，可減少注射次數，降低感染風險及并發癥發生率。

抗VEGF藥物患者的視力改善及水腫消退程度有所不同，可能受多種因素影響。CMT可直接反映黃斑區水腫是否消退，其變化作為判斷黃斑水腫改善情況的指標。研究結果發現，未遵醫囑使用胰島素的DME患者CMT未達標率顯著高于使用胰島素的患者，可能是未使用胰島素導致血糖升高，而高血糖水平能激活葡萄糖代謝多元醇途徑，導致體內活性氧積累，引發機體氧化應激反應，破壞周細胞及內皮細胞的連接，增加血－視網膜屏障的通透性，從而降低療效［15］。DME病程較長患者的CMT變化達標情況顯著低于病程短的患者，可能是VEGF長期過表達使視覺相關的神經和血管細胞處于缺血缺氧和炎性反應狀態，導致不可逆損傷，從而影響療效。因此，還需輔以其他促進細胞修復的藥物治療。本研究結果顯示，基線BCVA＞0.3與CMT＜500μm的患者達標率較低，是黃斑水腫消退的獨立危險因素，提示患者基線BCVA＞0.3與CMT＜500μm時雖采用抗VEGF藥物治療療效顯著，但抗VEGF藥物的效果－成本過高，可酌情考慮其他治療方案，或降低抗VEGF藥物的注射次數，并輔以激光光凝術及糖皮質激素治療，降低治療成本。

綜上所述，康柏西普與雷珠單抗治療DME具有相當的短期療效，康柏西普的長期療效更優，具有良好的臨床價值，且成本較低。復合型DME、基線CMT＞500μm、基線DCVA＜0.3的DME患者推薦使用抗VEGF藥物治療。